188278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aril-4-piperidinil-karbinolok előállítására
188 278 2 A találmány tárgya eljárás új 4-aril-4-piperidinil-karbinolok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antidepresszáns és - egyes esetekben - étvágycsökkentő hatásúak. A mentális betegségek lehetnek mind pszichés, mind neurotikus eredetűek. A gyógykezelést igénylő szimptómák közé tartozik a depresszió, a szorongás, a nyugtalanság és a hallucináció. A reaktív és az endogén depressziók kezelésére egyaránt használatos hatóanyagok közé tartoznak a monoamin-oxidáz (ismert rövidítéssel: MAO) inhibitorok (például az Iproniazide, Tranylcypromine, Nialamide, Phenelzine és Pargyline), a nem-MAO- inhibitáló triciklusos aromás dibenzazepinek (például az Imipramine) és dibenzocikloheptének (például az Amitriptyline). Mindezek az említett gyógyhatású vegyületek azonban kedvezőtlen mellékhatásokat is kifejtenek, így hasznosíthatóságuk korlátozott. A MAO- inhibitorok ugyan hasznosak lehetnek a depresszió enyhébb formái kezelésében, a súlyos mérgezési tünetek jelentkezésének lehetősége azonban erős érv alkalmazásuk ellen. Károsíthatják a májat és akut magas vérnyomást okozhatnak, különösen akkor, ha a kezelt egyed sajtot, banánt vagy más amintartalmú táplálékot fogyaszt. A MAO-inhibitorok továbbá remegést (tremort), álmatlanságot, hiperhidrózist (folyadékvisszatartást), nyugtalanságot, hipermániás viselkedést, zavartságot, hallucinációkat, görcsöket és ortosztatikus hípotenziót okozhatnak. Gyakran okoznak szédülést, fejfájást, az ejakuláció gátlását, vizelési nehézségeket, gyengeséget, kimerültséget, szájkiszáradást, székrekedést és elmosódott látást. Az Imipramine elmosódott látást, szájkiszáradást, székrekedést, vizeletvisszatartást, ortosztatikus hípotenziót, légzési nehézségeket, miokardiális infarktust és vértolulásos szívelégtelenséget okozhat. Hasonló nehézségek tapasztalhatók az Amitriptyline esetén is. Érthető tehát, hogy folyamatosan fennáll az orvostudomány részéről az igény olyan pszichoterápiás gyógyszerekre, amelyeknél kevesebb a mellékhatás, mint a manapság használatos gyógyszereknél. Ugyancsak folyamatosan fennáll az igény olyan pshichoterápiás hatóanyagokra, amelyek hatásmechanizmusa eltérő a manapság használatos hatóanyagbkétól, hiszen áz utóbbiak egyike sem teljesen hatásos. A 888 657 számú nagy-britanniai és az 1 079 734 számú kanadai szabadalmi leírásokban fájdalomcsillapító és köhögésgátló hatású piperidinil-karbinolokat ismertetnek. Ezek a (VI) általános képlettel - a képletben X fenilcsoportot jelent, Y jelentése hídroxi-metil-, 1-hidroxi-etil- vagy 1 -hidroxi-propilcsoport, alk jelentése legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és R jelentése oxigén- vagy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, tetrahidrofurfuriloxi-etilcsoport, arilcsoport, ariloxicsoport, aralkoxicsoport vagy adott esetben hidroxi-, etoxivagy fenoxicsoporttal helyettesített, legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport - jellemezhetők. Ilyen szerkezetű, de Y helyén alkanoilcsoportot és más helyettesitőket hordozó vegyületek a 841 120 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismertek. Kagi és munkatársai a Helvetica Chimica Acta, 32. 2489 (1949) szakirodalmi helyen különböző fájdalomcsillapítók szintézisét ismertetik és mint köztitermékeket említik a (VII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletébsn R2 jelentése metilvagy n-propilcsoport és R3 2,3-dimetoxi-fenilcsoportot jelent. Lewis és munkatársai a J. Chem. Soc. C., 1970. 1074 szakirodalmi helyen a (VIII) képletű vegyület előállítását írják le. Felismertük, hogy az új, (IV) általános képletű 4-aril-4-piperidinil-karbinolok - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoport, R2 ésR3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, vagy R1 ésR2 együtt egyenes vagy elágazó szénláncú, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkilénhidat alkotnak, R4 jelentése (i) adott esetben 1 vagy 2 eltérő vagy azonos helyettesítővel, éspedig fluor- vagy klóratommal vagy 1-4 szénatomos alkil-, perfluor-(l-4 szénatomos)alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio- vagy di(l-4 szénatomos)alkil-aminocsoporttal helyettesített fenil- vagy 2-naftilcsoport, vagy (ii) 2-, 3- vagy 4-bifenililcsoport, vagy (iii) 1-4 szénatomos alkilcsoporttal- N-helyettesített; 2-pirrolilcsoport, vagy (iv) 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, vagy (v) az 5-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2-tienilcsoport, R3 ésRö egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek vagy együtt 3-11 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilénhidat alkotnak, azzal a megkötéssel, hogy ha R1, R5 és Re metilcsoportot, mig R2 és R3 hidrogénatomot jelentenek, akkor R4 jelentése 4-(terc-butil-fenil)- vagy 2-bifenililcsoporttól eltérő -, valamint a (IV) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható szervetlen savakkal alkotott aminsói kiváló antidepresszáns és - egyes esetekben - étvágycsökkentő hatásúak. A (IV) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy (1) valamely R4Br általános képletű vegyületet - a képletben R4 jelentése a fenti - lítiummal reagáltatunk, majd az így kapott R4Li általános képletű vegyületet valamely (IX) általános képletű piperidinon-származékkal - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti - továbbreagáltatunk, ezután (2) egy így kapott (I) általános képletű vegyületet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 i 2
