188257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
.188 257 2 vizet adunk és a keveréket melegítjük. Ezután a keveréket állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és vízzel mosva és szárítva 2-metil-3-[4-(2-piridil-tio)-fenil]-propénsavat kapunk. A terméket 30 ml metanolban oldjuk, az oldathoz kevés metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a képződött kristályokat metanol/etil-acetát elegyből átkristályosítva 2,6 g (30%-os kitermelés) metil-2-metil-3-[4-(2- piridíl-tio)-fenil]-propanoát-hidrokloridot kapunk 130-133 °C olvadáspontú színtelen tűk formájában. NMR (CD3OD) delta: 2,14 (3H, d, J=l,lHz), 7,37-8,00 (7H, m), 8,33 (1H, td, J = 8,0 és 1,3Hz), 8,70 (1H, dd, J = 8,0 és 1,3Hz). 3. példa 3 g nátrium-hidridet (50%-os) adunk 50 ml tetrahidrofuránhoz és cseppenként 10 g trietil-2-foszfono-propionátot adunk a keverékhez. 20 ml tetrahidrofuránban oldott 7,0 g 4-(2-metil-5-piridil-oxi)-benzaldehidet csepegtetünk a keverékhez, majd 3 órán át keverjük. A reakciókeverékhez dietil-étert és vizet adunk, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és 10%-os sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist dietil-éterrel mossuk, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a kapott olajos anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán/hexán 1:1-2:1 elegyet használva. 6,0 g (61%-os kitermelés) etil-2-etil-3-[4- -(2-etil-5-piridil-oxi)-fenil]-propenoátot kapunk színtelen olaj alakjában; forráspont 170 °C/266,64 Pa (fürdőhőmérséklet). NMR (CDCI3) delta: 1,33 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,11 (3H, d, J=l,6Hz), 2,55 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,84-7,58 (6H, m), 7,65 (1H, széles s), 8,31 (1H, d-szerű). 4 4. példa 5 g 4-(4-piridil-tio)-benzaldehid-hidroklorid, 4 g nátrium-propionát és 50 ml propionsavanhidrid keverékét 5 órán át 150-155 °C-on keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A keverékhez vizet adunk; belőle melegítés közben kristályok válnak ki. A kapott kristályokat szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és metanolos sósavoldattal kezelve a megfelelő hidrokloriddá alakítjuk át. A kapott hidrokloridot metanol/dietil-éter keverékből átkristályosítva 3,4 g (56%-os kitermelés) 2-metil-3-[4-(4- -piridil-tio)-fenil]-propénsav-hidrokloridot kapunk színtelen tűk alakjában, melyeknek olvadáspontja 213—218 °C NMR (CD3OD) delta: 2,13 (3H, d, J= 1,2Hz), 7,47-7,87 (6H, m), 8,37-8,63 (2H, m). 5. példa 1 g 4-(3-piridil-oxi)-benzaldehid, 4 g nátrium-propionát és 8 ml propionsavanhidrid keverékét 135-140 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A keveréket lehűtjük, majd vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, diklór-metánnal mossuk és ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, és vizzel mosva és metanolból átkristályosítva 5 g (56%-os kitermelés) 2-metil-3-[4-(3-piridil-oxi)-fenil]-propénsavat kapunk 191 -194°C-on olvadó színtelen prizmák alakjában. NMR (DMSO-d6) delta: 2,06 (3H, széles s), 7,15 (2H, A2B2 típusú d, J = 9,0Hz), 7,40-7,75 (5H, m), 8,26-8,60 (2H, m). A megfelelő hidrokloridsót a 4. példában leírt módon állítjuk elő és a kapott sót izopropanol/ metanol elegyből átkristályosítjuk. A színtelen tűk olvadáspontja 198-204 °C. 6. példa 5 g tionil-kloridot csepegtetünk 6 g 2-metil-3-[4- (3-piridil-oxi)-fenil]-propénsav, 80 ml piridin és 50 ml kloroform keverékéhez jeges hűtés és keverés közben, majd a keverést 1 órán át folytatva 2-metil-3-[4-(3-piridil-oxi)-fenil]-propénsav-klorid oldatot kapunk. Az oldathoz 8 g ciklohexil-amint adunk, a keveréket 1 óráig keverjük és vízbe öntjük. A keveréket nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, a szerves réteget szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a kapott olajos anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform/ dietíl-éter 1:2 elegyet használva. A kapott kristályokat a 4. példában leírt módon hidrokloridsóvá alakítjuk át és etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva 4,5 g (51%-os kitermelés) N-ciklohexil-2- -metil-3-[4-(3-piridil-oxi)-fenil]-propénamidhidrokloridot kapunk; olvadáspont 162-166 °C. NMR (CD3OD) delta: 0,90-2,23 [13H, m, 2,06 (3H, J= 1,4Hz)], 3,43-4,03 (1H, m), 7,17 (1H, széles s), 7,26 (2H, A2B2 típusú d, J = 8,8Hz), 7,53 (2H, A2B2 típusú d, J = 8,8Hz), 7,87-8,23 (2H, m), 8,48-8,83 (2H, m). Az 1-6. példákban leírt eljárásokkal a következő vegyieteket is előállítjuk (7-10. példa). 7. példa E.til-2-metil-3-[4-(3-piridil-oxi)-fenil]-propenoát. Színtelen olaj. Forráspont: 173 °C/266,64- 399,96 Pa. NMR (CDCI3) delta: 1,36 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,10 (3H, d, J = 1,5Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,0Hz), 7,06 (2H, A2B2 típusú d, J = 8,5Hz), 7,26-7,80 (5H, m), 8,32-8,50 (2H, m). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
