188256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano [3,4-c]-piridin-5-onok, és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 256 2 30. példa l,2,3,4-Tetrahidro-8-metoxi-9-nitro-3-(2-oxo-propil)-5H-f 1 ]benzopirano[ 3,4-c]piridin-5-on 5,52 g (0,02 mól) l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-9- -nitro-5H-[l]benzopirano[3,4-c]piridin-5-onból és 3,5 g (0~Ö38 mól) l-klór-2-propanonból indulunk ki és a 26. példában leírtak szerint járunk el. Metanolból végzett átkristályosítás után 5,7 g dm szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 222-225 'C. 31. példa 1,2,3,4-Tetrahidro-3-( 2-oxo-propil) -5H-f 1 ]benzopirano-[ 3,4-c]piridin-S-on 5,14 g (0,025 mól) l,2,3,4-tetrahidro-5H-[l]benzopirano-[3,4-c]piridin-5-onból, 3,8"g (0,027 mól) trietil-aminból és 2,5 g (0,027 mól) 1- klór-2-propanonból indulunk ki és a 26. példában leírt eljárást valósítjuk meg. Etanolból végzett átkristályosítássa! 3,8 g dm szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 128-130 ’C. 32. példa 9-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-8-metil-3-(2-oxo-propil)-5H-f 1 ]benzopirano[3,4-c ]piridin-5-on 17,2 g (0,054 mól) 1,2,3,4-tetrahidro-8-metil-9- -nitro-3-(2-oxo-propil)-5H-[l]benzopirano[3,4- -c]piridin-5-ont feloldunk 300 ml N,N-dimetil-formamidban és az oldatot Raney-nikkel katalizá-t tor jelenlétében 3,5 atmoszféra (50 psi) nyomás alatt, 24 °C hőmérsékleten, a kívánt mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és forró N,N-dimetil-formamiddal addig mossuk, amíg a katalizátor szerves anyagot már nem tartalmaz. Ezt követően a szürletet kissé betöményítjük és lehűtjük. így a cím szerinti vegyületből 10,9 g válik ki, ennek olvadáspontja 196-198 *C. 33. példa 9-Amino-l ,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-3-(2-oxo-propil)-5H-f 1 Jbenzopiranof 3,4-cJpiridin-5-on A cím szerinti vegyületet 13 g 1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-9-nitro-3-(2-oxo-propil)-5H-[ 1 jbenzopirano[3,4-c]piridin-5-onból kiindulva "állítjuk elő, a 32. példában leírt eljárással. A nyers szilárd terméket metanollal mossuk és így 8,2 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 178-180 °C. 34. példa N-{],3,4,5-Tetrahidro-8-metoxi-5~oxo-3-( 2-oxopropil)-2H-f 1 Jbenzopiranof 3,4-cJpiridin-9-iI}acetamid 5,5 g 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-3-(2- -oxo-propi!)-5H-[l]benzopirano[3,4-c]piridin-5- ont feloldunk 5(Tml víz és 4 ml tömény sósav elegyében. Az oldatot 50 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 2,4 ml ecetsavanhidridet, 3,0 g nátriumacetátot, valamint 10 ml vizet. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd jégfürdővel lehűtjük és ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. Szilárd anyag válik ki, ezt kiszűrjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk. így a cím szerinti vegyületből 3,03 g-ot kapunk, ennek olvadáspontja 210-215'C. 35. példa N-[ 1,3,4,5-Teírahidro-8-metil-5-oxo-3-( 2-oxo-propil) -2H-f 1 ]benzopirano[ 3,4-c Jpiridin-9-il]acetamid A cím szerinti vegyületet a 34. példában leírt eljárással állítjuk elő, de 1,4 g (0,005 mól) 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-8-metil-3-(2-oxo-propil)-5H-[l]benzopirano[3,4-c]piridin-5-onból indulunk ki. A feldolgozás során a lúgosítás hatására kristályos csapadék válik ki, ezt szűréssel elkülönítjük, majd vízzel átöblítjük és szárítjuk. Metanolból végzett átkristályosítás után 1,1 g terméket kapunk, amely 236 °C-on (bomlás közben) olvad. 36. példa 1,2,3,4-Tetrahidro-8,9-dihidroxi-3- ( 2-oxo-propil) - -5H-[1 Jbenzopiranof 3,4-c Jpiridin-5-on-hidrobromid 5,0 g (0,016 mól) l,2,3,4-tetrahidro-8,9-dimetoxi-3-(2-oxo-propil)-5H-[l]benzopirano[3,4-c]piridin-5-on 40 ml 48%-os vizes hidrogén-bromiddal készített oldatát 16 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és azt hideg acetonnal többször mossuk. így 6,7 g cím szerinti terméket kapunk, melyet minden további tisztítás nélkül intermedierként használunk fel. Olvadáspont: 280 °C (bomlás közben). 37. példa 1,2,3,4~Tetrahidro-8,9-dietoxi-3-( 2-oxo-propil)-5H-[ 1 Jbenzopiranof 3,4-c Jpiridin-5-on 108 g (0,29 mól) l,2,3,4-tetrahidro-8,9-dihidroxi-3-(2-oxo-propil)-5H-[ 1 ]benzopirano[3,4-c]piridín-5-on-hidrobromidot, 155 g (1,12) mól) káliumkarbonátot és 118 g (0,76 mól) dietil-szulfátot 2,5 liter acetonban 21 órán keresztül keverés és visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyhez ekkor további 59 g (0,38 mól) dietil-szulfátot adunk és az elegyet még 30 órán át továbbforraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a kiszűrt anyagot két Ízben, alkalmanként 500 ml forró acetonnal kezeljük és újból szűrjük. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, majd a kapott maradékot 1500 ml diklór-metán és 750 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk és négy ízben, esetenként 750 ml 2,5%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szabad fázis formájában levő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
