188256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano [3,4-c]-piridin-5-onok, és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 256 2 esetben olyan értelemben kívánjuk használni, hogy az magába foglalja az aktív vegyületek azon formulázási módját, amikor a hatóanyag be van vonva valamilyen burkolóanyaggal, ami így a hatóanyaggal szoros kapcsolatban van, és ezt töltjük be a kapszulákba, további hordozóanyagokkal, vagy ilyenek nélkül. Értelemszerűen a hasonló módon megtöltött ostyatokok is idetartoznak. A tabletták, a porok, az ostyatokokban illetve kapszulákban levő készítmények szilárd adagolási egységként orálisan alkalmazhatók. A folyékony gyógyszerformák közé az oldatok, a szuszpenziók és az emulziók tartoznak. Példaképpen említjük a parenterális injekciós célokra alkalmas vizes vagy vizes-propilénglikolos oldatokat. A folyékony gyógyszerkészítményeket vizes polietilénglikollal készített oldat alakjában is formulázhatjuk. Az orális beadásra alkalmas vizes oldatokat úgy lehet előálítani, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk és az oldathoz kívánt esetben alkalmas színezőanyagokat, ízesitő- és illatosítószereket, stabilizálószereket és vastagítószereket adunk. Az orálisan alkalmazható vizes szuszpenziókat oly módon állíthatjuk elő, hogy a finom eloszlású hatóanyagot vízben szuszpendáljuk, amely még valamilyen viszkozitást növelő szert, mint például természetes vagy szintetikus gumiféleségeket, gyantákat, metilcellulózt, nátrium-karboximetilcellulózt és valamilyen jól ismert szuszpendálószert tartalmaz. Előnyös, ha a gyógyszerkészítményeket adagolási egységek formájában állítjuk elő. Az ilyen gyógyszerformákban a készítmény adagolási egységenként a megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazza. Az adagolási egység például egy csomagolt forma is lehet, amikoris a csomag a készítmény egymástól elkülönített egységeit tartalmazza, ilyenek például a csomagolt tabletták, kapszulák és porok a megfelelő edényekben, illetve ampullákban. Az adagolási egység lehet egy kapszula, vagy egy ostyátok, illetve egy tabletta önmagában, vagy ezek megfelelő számban bármilyen szokásos módon csomagolva is lehetnek. Az adagolási egységekben levő hatóanyag menynyisége 1 mg és 100 mg között változhat, az alkalmazás módjától és a hatóanyag aktivitásától függően. Terápiás célokra, így asztma és bronchitis kezelésére a jelen találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítmények alakjában körülbelül 0,5 mg - körülbelül 5 mg/tskg/nap kezdő adagolással alkalmazzuk. A napi körülbelül 2,0 mg - körülbelül 20 mg/tskg adagolás előnyös. Ezt az adagolást azonban változtatni lehet, a kezelt beteg szükséglete, a kezelni kívánt betegség vagy állapot súlyossága és az alkalmazott hatóanyag szerint. Egy bizonyos szituációban a helyes adagolás megválasztása a kezelést irányító szakember feladata. A kezelést általában az adott vegyület optimális dózisához képest kisebb adagokkal kezdjük el és a dózist ezután mindig egy kevéssel növeljük mindaddig, amíg az optimális hatást az adott körülmények között elérjük. A teljes napi adagot tetszés szerinti részadagok formájában az egész nap folyamán is beadhatjuk. A következő példákban a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló előnyös eljárásokat szemléltetjük; a példák azonban a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa 1,2,3,4-Tetrahidro-5H-[ 1,3 J-benzodioxolo[5 ’,6’: 5,6]pirano[3,4-cJpiridin-5-on-hidroklorid 125 g (0,91 mól) 3,4-metiléndioxi-fenol és 125 g (0,65 mól) metil-4-oxo-3-piperidinkarboxiláthidroklorid elegyét jégfürdővel végzett hűtés közben egy órán át 600 ml 72%-os kénsavval reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 64 órán keresztül keverjük. Ezután 1 kg jeges vizet adunk hozzá és ezt követően addig adagolunk tömény ammónium-hidroxid-oldatot az elegyhez, amíg annak pH-ja a 9,0 értéket eléri. A nyers terméket kiszűrjük, majd ezt 1 liter 2,5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban rövid ideig keverjük és újból kiszűrjük. Hig vizes sósavból végzett többszöri átkristályosítás után 86,2 g cím szerinti terméket kapunk hidroklorid formájában, melynek olvadáspontja 258-259 °C. 2. példa 1.2.3.4- Tetrahidro-7,8-dimetoxi-5H-[l]benzopirano-f 3,4-cJpiridin-5-on-hidroklorid A cím szerinti vegyületet 15 g (0,1 mól) 3-(tercmódszerrel állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 42,0 g (0,27 mól) 2,3-dimetoxi-fenolt adagolunk részletekben 30,3 g (0,15 mól) piperidonszármazék és 75 ml tömény kénsav hűtött elegyébe. Az átkristályosítást metanolból végezzük, gázalakú hidrogén-klorid bevezetése közben. így 18,6 g terméket kapunk hidroklorid formájában, melynek olvadáspontja 265-267 °C. 3. példa 1.2.3.4- Tetrahidro-8,9,10-trimetoxi-5H-[ 1 Jbenzopirano-f 3,4-c ]piridin-5-on-hidröklorid A cim szerinti vegyületet 25 g (0,14 mól) 3,4,5- trimetoxi-fenolból és 18,8 g (0,097 mól) metil-4- -oxo-3-piperidin-karboxilát-hidrokloridból állítjuk elő, az 1. példában ismertetett eljárással. Híg vizes sósavból végzett átkristályosítás után 17,5 g terméket kapunk hidroklorid formájában, melynek olvadáspontja 232-234 °C. 4. példa 1.2.3.4- Tetrahidro-8,9-dimetil-5H-[ 1 Jbenzopirano[ 3,4-c Jpiridin-5-on A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, de 10,0 g (0,082 mól) 3,4-dimetil-fenolból és 11,3 g (0,058 mól) metil-4-oxo-3- -piperidinkarboxilát-hidrokloridból indulunk ki. 2- -Metoxi-etanolból végzett átkristályosítással 11,2 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 172-174*C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
