188221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos vegyületek előállítására
1 .. 188 221 2 1,8-3,0 kg súlyú hím- vagy nősténymacskákat nátrium-pentobarbiton intraperitoneális beadásával (40 mg/kg i.p.) anesztetizálunk, majd vagotomizálunk és tracheotomizálunk és spontán lélegezni hagyjuk. A bal karotid artériába az aortás vérnyomás regisztrálása céljából kanült vezetünk és az aortás vérnyomás változását elektronikus differenciálással feljegyezzük. A jobb femorális artériába a szisztémás vérnyomás regisztrálása céljából kanült vezetünk és a jobb femorális vénába is kanült vezetünk a teszt-vegyület intravénás beadagolása céljából. A vezetéses II. EKG-t és a szívműködést is feljegyezzük és az állatok hőmérsékletét 37 °C-on tartjuk. Teljes beta-blokád előidézése céljából intravénásán atenololt adagolunk be (5 mg/kg), majd 20 perc múlva intravénásán beadjuk a teszt-vegyületet. A teszt-vegyület 10 mg-ját 0,5 ml dimetil-szulfoxid és 9,5 ml poli(etilén-glikol) elegyében oldjuk és az oldatot felhasználás előtt poli(etilén-glikol)-lal és fiziológiás nátrium-klorid-oldattal 100 pg/ml-re hígítjuk. A teszt-vegyületet 0,01, 0,02, 0,05, 1,0 és 2,0 mg/kg dózisokban az aortás vérnyomás-változás 50%-os növekedésének fellépéséig egymás után és kumulatívan adagoljuk. A fenti emelkedést előidéző kumulatív dózist tekintjük a teszt-vegyület aktivitása mértékének. A kapott eredményeket az I. Táblázatban foglaljuk össze. I. Táblázat Kardiotoniás teszt macskán Az aortás vérnyomás Teszt-vegyület példa változásának 50%-os száma emelkedését előidéző dózis (mg/kg) 1. 0,88 3. 2,0 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2,5 g 4-oxo-6-(4-piridil)-hex-5-transz-én-karbonsav 150 ml metanollal készített oldatához keverés közben 0,67 ml hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. 209-211 °C-on olvadó 4,5-dihidro-6-(ß-pirid-4-il-vinil)-piridazin-3(2H)-ont kapunk. Kitermelés: 0,95 g. A kiindulási anyagként felhasznált hexénsavat a következőképpen állítjuk elő: 26,75 g piridin-4-aldehid, 29 g levulinsav és 10 ml piperidin 250 ml toluollal készített oldatát Dean- Stark típusú vízelválasztó feltéttel felszerelt készülékben 4,5 ml víz leválásáig visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet 0 °C-ra hűtjük. A toluolt dekantálással eltávolítjuk, és a szirupszerű maradékot acetonnal elkeverjük. Az elegyet szűrjük, és a maradékot metanolból kristályosítjuk. 218 °C-on bomlás közben olvadó 4-oxo-6-(4-pi'ridil)-hex-5- transz-én-savat kapunk. Ha a fenti eljárásban piridin-4-aldehid helyett piridin-3-aldehidet használunk fel, közbenső termékként 184-186 °C-on olvadó 4-oxo-6-(3-piridil)hex-5-transz-én-savat, végtermékként pedig 210-212 °C-on olvadó 4,5-dihidro-6-(ß-pirid-3-iivinil)-piridazin-3(2H)-ont kapunk. 2. példa 1,0 g 4,5-dihidro-6-(ß-pirid-4-il-vinil)-piridazin- 3(2H)-on és 5 ml jégecet 60 °C-os elegyéhez 1 ml 30 térfogat %-os hidrogén-peroxidot adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át 90 °C-on tartjuk. Az elegyhez 4 ml vizet adunk, lehűtjük, majd eredeti térfogatának felére bepároljuk. A vizes hígítást, hűtést és betöményítést addig ismételjük, amíg az elegyből hűtés hatására szilárd anyag nem válik ki. A szilárd anyagot leszűrjük és metanolból kristályosítjuk. 266-268 °C-on bomlás közben olvadó 4-[ß-( 1,4,5,6- tetrahidro-6-oxo-piridazin-3-il)-vinil]-piridin-N- oxidot kapunk. Kitermelés: 0,08 g. 3. példa 1,1 g 4,5-dihidro-6-(ß-pirid-4-il-vinil)-piridazin- 3(2H)-on, 1,1 g nátrium-hidroxid és 100 ml viz elegyéhez 1,23 g m-nitro-benzol-szulfonsavat adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ecetsavval pH = 7-re semlegesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metanollal extraháljuk. A metanolos oldatot szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot tisztítás céljából 180 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk. A terméket metanolból kristályosítjuk. 255-257 °C-on olvadó 6-(ß-pirid-4-il-vinil)-piridazin-3(2H)ont kapunk. 4. példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban piridín-4-aldehid helyett 6-metil-piridín-2- aldehidből indulunk ki. Közbenső termékként 157-158 °C-on olvadó 4-oxo-6-(6-metil-pirid-2-il)hex-5-transz-én-savat, végtermékként pedig 170-171 °C-on olvadó 4,5-dihidro-6-[ß-(6-metilpirid-2-il)-vinil]-piridazin-3(2H)-ont kapunk. Szabadalmi igénypon tok 1 Eljárás (II) általános képletéi piridil-vinildihidro-piridazinon-származékok előállítására (mely képletben a piridazin-gyürüben levő pontozott vonal adott esetben jelenlevő kettőskötést jelent, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
