188203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dimetil-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin előállítására
1 . ; 88 203 2 A találmány tárgya eljárás 6-demetil-6-dezoxi-6- metilén-5-hidroxi-tetraciklin és sóinak 1 Ia-klór-5- -hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketálból, 1 la-klór-6- -demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hiciroxi-tetraciklinen keresztül egy folyamatban történő, közvetlen előállítására, Ismeretes, hogy a 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén- 5-hidroxí-tetraciklin (nemzetközi nevén metaciklin) a gyógyászatban széles körben használt antibiotikum csakúgy, mint a belőle nyerhető a-6-dezoxi-5- hidroxi-tetraciklin (nemzetközi nevén doxiciklin), E vegyületek az 5-hidroxi-tetraciklinből nyerhető 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketálból (klórhemiketálból) állíthatók elő vízelvonással a 1 la-klór-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxitetraciklin (klórmetaciklin) köztiterméken keresztül. A metaciklin a klórmetaciklin 1 la-helyzetü dehalogénezésével, a doxíciklin pedig ezt követően a 6- metilén csoport redukciójával nyerhető. A vízelvonási reakcióra több szabadalmi leírás ismertet eljárás. A 150 507 sz. magyar szabadalmi leírás értelmében a vízelvonást dehidratáló savval, mint például cseppfolyós hidrogénfluoriddal, tömény kénsavval, perklórsavval stb. valósítják meg. Bár elismerten a hidrogénfiuoridos technológia eredményezi a legjobb konverziót és a körülményes feldolgozás után a legjobb minőségű terméket, mégis a hidrogénfluorid különleges korróziós és egészségügyi ártalma miatt igyekeztek ezt az eljárást elkerülni. így például a 20 37 292 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leírt eljárás során szerves sav és alkil-szulfonsav elegyével dehidratálnak. A 168 392 sz. magyar szabadalmi leírás szerint a vízelvonást nitroalkán oldószerben klórszulfonsavval végzik. A 175 213 sz. magyar szabadalmi leírás szerint dehidratáló savakkal, előnyösen tionilkloriddal reagáltatják a klórhemiketált, a klórmetaciklint pedig a klórhemiketál 12- szulfitészterén keresztül állítják elő, ennek metanolos forralásával. A 314 225 sz. szovjet szabadalmi leírásban vízelvonásra 90-95 %-os kénsavat, vagy 80-85%-os foszforsavat, illetve 60-70%-os perklórsavat alkalmaznak. A 2 533 741 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban szintén 90%-os kénsavat használnak. A 2 1 31 944 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban a dehidratálást vízmentes alkoholos sósavval írják le. Fenti szabadalmi leírásokban közölt eljárások közös hátránya, hogy a hozam (a hidrogénfiuoridos eljárás kivételével) igen alacsony (20-70%), a keletkezett klórmetaciklin melléktermékkel szenynyezett, ezért elkülönítésére két okból is szükség van. Először azért, mert a következő reakciólépés (a dehalogénezés) a vízelvonási reakcióelegyben nem végezhető el, továbbá azért, mert a tetemes mennyiségű szennyező anyagtól csak ilymódon lehet elválasztani. A leggyakrabban alkalmazott tisztítási módszer a savaddíciós sóképzés, melynél savkomponensként általánosan p-toluol-szulfonsavat alkalmaznak. E szerint a vízelvonási lépésben keletkezett klórmetaciklin hidrogénfiuoridos oldatát acetonnal ás alkohollal hígítják, és az így kapott oldószerelegyben p-toluol-szulfonsavas sót képeznek, amely lehűtésre kikristályosodik. Ez a tisztítási módszer már olyan tisztasági fokú klórmetaciklint eredményez, melyből jó hozammal lehet metaciklint előállítani. A vízelvonás és a tozilát-só képzés együttes termelése, a kiindulási termékre számolva még a hidrogénfiuoridos eljárásnál is csak mintegy 70%, s az anyalúgban el nem hanyagolható mennyiségű kikristályosíthatatlan termék marad. A tisztítás szelektivitása a p-toluol-szulfonsavas só tulajdonságán kívül az alkalmazott hidrogénfluorid, acélon, alkohol hármas oldószerkeverék fokozottabb szennyezést oldó hatásának is köszönhető, hátránya, hogy a köztiterméket a hidrogénfiuoridos oldatból kell kiszűrni, savmentesre mosni, szárítani, ami mind technológiai, mind egészségvédelmi szempontból komoly gondot okoz. A módszer további hátránya, hogy a hidrogénfluorid nem nyerhető vissza, a felhasznált szerves oldószereket további költséges regenerálással, illetve frakcionálással lehet csak hasznosítani és gondot okoz a környezetszennyező savak kezelése és ártalmatlanítása. Az elkülönített klómetaciklin-só metaciklinné történő dehalogénezésére szintén számos szabadalmi leírás ismertet eljárást. A 995 033 sz. nagybritanniai, a 2, 984, 686 sz., a 3, 183, 267 sz., és a 3, 043, 875 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások szerzői a dehalogénezést katalitikus hidrogénezéssel, cinkkel, vagy alkáli szulfáttal végzik. A 820 475 sz. belga szabadalmi leírás szerint trifenilfosztínnal, a 169 605 sz. magyar szabadalmi leírás szerint szekunder - vagy tercier - foszfinokkal dehalogénezik a klórmetaciklint. A dehalogénezést leggyakrabban vízben, alkoholokban, acetonban, vagy az utóbbiak vizes oldatában végzik. A metaciklinl szintén savaddíciós só formájában (pl. 5-szulfo-szalicilsavas só alakjában) vagy bázisként nyerik ki a reakcióelegyből, ily módon szabadulva meg a melléktermékektől és szennyezésektől. A metaciklin savaddíciós sóból vagy bázisból pl. sósavas alkohollal állítják elő a kívánt metaciklin sósavas sót. Összegezve tehát a metaciklin klórhidrál előállítására ismert eljárásokat: klórhemiketálból a vízelvonást ásványi savakkal végzik, a képződő klórmetaciklint savaddíciós sóként izolálják, majd ezt valamely ismert dehalogénező ágenssel dehalogénezik, a keletkező metaciklint savaddíciós sóként kinyerik, ezt követően sósavas sóvá alakítják. Az irodalomból ismert eljárásokkal elérhető hozam a közölt adatok alapján 30-65% között van. Célul tűztük ki, hogy az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével ipari megvalósításra alkalmas, egyszerű, nagytisztaságú terméket és magas hozamot eredményező eljárást dolgozzunk ki. Kísérleteink során azt találtuk, hogy eljárásunk körülményei mellett a képződő klórmetaciklin külön sóképzés, a képződött só elkülönítése és tisztítása nélkül, közvetlenül a vízelvonásra alkalmazott cseppfolyós hidrogénfluoridban, illetve hidrogénfluorid tartalmú szerves oldószerben tökéletesen dehalogénezhető és az ily módon csaknem kvantitatív konverzióval keletkező metaciklin hidrogénfluorid só vizes sósavval közvetlenül metaciklin sósavas sóvá alakítható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
