188202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-4[3-(2-klór-fentiazin-10-il)-propil]-1-piperazinil-etil(3,4,5 trimetoxi)-benzoát-dietanszulfonátot tartalmazó, stabilizált, befecskendezhető gyógyszerkészítmény előállítására
1 188 202 2 A találmány tárgya eljárás stabilizált, befecskendezhető gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként 2-}4-[3-(2-klór-fentiazin-10-il)propil]-l-piperazinil]-etil-(3,4,5-trimetoxi)-benzoát-dietánszulfonátot (metofenazát-dietánszulfonátot) tartalmaz. A metofenazát-dietánszulfonátot kiterjedten alkalmazzák major trankvillánsként a humán gyógyászatban. A metofenazát-dietánszulfonát vízben jól oldódik, ezért a vizes oldata elvileg felhasználható befecskendezhető gyógyszerkészítmény előállításához. Ismeretes, hogy a metofenazát-dietánszulfonát lúgos közegben könnyen hidrolizál, s a hidrolízis során 2-klór-10-[3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-lil]-propil|-fentiazin és 3,4,5-trimetoxi-benzoesav képződik [Acta Pharm. Hung., 94, 114; C. A., 61 : 5458 g (1964)]. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a metofenazát észtercsoportjának a hidrolízise savas közegben is végbemegy, és ha a metofenazát-dietánszulfonátot tartalmazó vizes oldatot szobahőmérsékleten néhány hónapig tároljuk, a hatóanyagnak 40-60%-a elbomlik. Magasabb tárolási hőmérsékleten a bomlás sebessége természetesen megnövekszik. Ahhoz, hogy a befecskendezhető gyógyszerkészítmény forgalomba kerülhessen, olyan stabilitással kell rendelkeznie, hogy legalább 1 éven át ne következzen be jelentős mértékű, 4-5%-ot meghaladó bomlás. A metofenazát-dietánszulfonát hidrolízisének visszaszorítására megkíséreltük vízmentes szerves oldószerek, valamint víz és egy vagy több szerves oldószer elegyének alkalmazását. Az injekciók készítéséhez szokásosan alkalmazott vízmentes oldószerek közül az N-oxietil-laktamidot, az N-metilpirrolidont, a glicerint és a polietilénglikolokat a fényérzékenység erőteljes megnövekedése miatt nem lehetett használni: gyenge fény hatására is jelentős mértékű bomlás következett be. Más vízmentes oldószerek viszont nem oldották a megkívánt mértékben a hatóanyagot. Megkíséreltük 60-80 térfogatrész propán-1,2- diol, 1-10 térfogatrész etanol és 10-40 térfogatrész víz elegyének alkalmazását a metofenazát-dietánszulfonát oldásához. A megfelelő, 1-10 mg/mi hatóanyag-tartalmú oldat elkészíthető volt, azonban a hidrolízis még ebben a csökkentett víztartalmú közegben is túlságosan nagyfokúnak bizonyult. Néhány hetes, szobahőmérsékleten végzett tárolás után a hatóanyagnak már mintegy 5%-a elbomlott, s a bomlás mértéke 6 hónap elteltével 11-12%-os volt. Azt találtuk, hogy a metofenazát-dietánszulfonát víz jelenlétében végbemenő hidrolízisét gyakorlatilag teljesen visszaszoríthatjuk és 1 évet meghaladó eltarthatóságot biztosíthatunk a hatóanyagként metofenazát-dietánszulfonátot és oldószerként 60-80 térfogatrész propán-1,2-diol. 1-10 térfogatrész etanol és 10—40 térfogatrész víz elegyét tartalmazó oldatnak, ha az oldatban 3,4,5-trimetoxibenzoesav hozzáadásával 0,8-1,3 mg/mi 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-koncentrációt és 3-4,5 közötti pH értéket állítunk be. A találmány értelmében a befecskendezhető készítményhez hozzáadott 0,08-0,135% 3,4,5-trimetoxi-benzoesav hatékonyan gátolja a metofenazátdietánszulfonát bomlását. Ezt az alábbi összehasonlító vizsgálattal igazoltuk. A későbbiek során ismertetésre kerülő 3. és 4. példa szerint előállított oldatot 2 évig tároltuk szokásos tárolási körülmények között, nyáron 20-30 °C, télen 15-22 °C hőmérsékleten, s ezalatt több alkalommal meghatároztuk a metofenazát-dietánszulfonát bomlásának mértékét. A tárolást és a vizsgálatokat hozzáadott 3,4,5-trimetoxi-benzoesav nélküli, egyébként a 3. illetve a 4. példának megfelelő összetételű oldatokkal is elvégeztük. A metofenazát-dietánszulfonát bomlásának mértékét a tárolás során képződő 3,4,5-trimetoxibenzoesav mennyiségéből határoztuk meg. Ezt úgy végeztük, hogy a vizsgált oldathoz feleslegben vett káliumhidrogénkarbonátot adtunk és éterrel extraháltuk. A bomlatban metofenazát-dietánszulfonát és a bomlás folytán képződött 2-klór-10{ 3-[4-(2- hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-propil}-fentiazin az éteres fázisba ment át, míg a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav és az etánszulfonsav káliumsója a vizes fázisban maradt. A vizes fázisban szelektíven meghatározhattuk a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav mennyiségét a 258 nm hullámhosszon mutatott extinkciója alapján. Itt a jelenlevő kálium-etánszulfonátnak nincs számottevő elnyelése, így a meghatározás pontosságát gyakorlatilag nem befolyásolja. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban tüntetjük fel, amelyben az egyes vizsgált minták hatóanyagának százalékos bomlását adjuk meg, közvetlenül a steril oldat előállítása után, majd 3, 6, 9, 12, 18 és 24 hónap elteltével. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2
