188201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dl-transz-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido(4,3-b)indol rezolválására
1 188 201. 2 mennyiségével kezeljük, majd az oldatot lehűtjük. Ekkor a II képletü amin másik izomerjének N-karbamoil-fenil-alanin-sója kristályosodik ki az oldatból. A II képletü aminok tiszta enantiomerjeit tartalmazó sókból a szabad bázisokat a fenti módon felszabadítva nyerjük a lényegében tiszta jobbraforgató és balraforgató II képletü vegyületeket. 1. példa A dl-truns:-8-fiuor-5-(p-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9bhexahidro-1H-pír idő [ 4,3-bJ indol rezol válása A. Az enantiomer N-karbamoil-jenil-alanin-sók rezolválása 1. A í//-tran.vr-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)- 2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indol szabad bázisnak a szükséges legkisebb mennyiségű etanollal készült oldatához hozzáadunk egy egyenértéknyi mennyiségű L-( + )-N-karbamoil-fenilalanint. Az elegyet vízfürdőn melegítjük, és annyi etanolt adunk még hozzá, hogy homogén oldatot kapjunk. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, és a (- )-enantiomer L-( + )-N-karbamoil-fenilalanin-sóját, amely fehér színű, tűs kristályok formájában válik ki, kiszűrjük és megszárítjuk. Op.: 207-209 “C, [a]?;’ = -5,9“ (metanol). 2. A fenti 1. pont szerint nyert szürletről az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vizes nátriumkarbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert olajat feloldjuk kevés etanolban, és hozzáadunk egy egyenértéknyi menynyiségü D-(-)-N-karbamoil-fenil-alanint. Az elegyet vízfürdőn melegítjük, és teljes oldódásig további etanolt adunk hozzá. Utána az oldatot lehűtjük és a fenti 1. pontban leirt módon dolgozzuk fel, ily módon 92%-os termeléssel nyerjük a ( + )-enantiomer D-(- )-N-karbamoil-fenil-alanin-sóját. Ezt a nyers sót etanolból (a nyerstermék minden grammjára 75 ml-t használunk) átkristályositva 65% bruttó termeléssel nyerjük a kívánt sót, op.: 209-211 “C, [a]f" = +6,6° (metanol). B. A tiszta enantiomer sósavas sójának előállítása 1. A fenti A/l. pontban leírt módon nyert N-karbamoil-fenil-alanin-sót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk, az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson, melegítés nélkül ledesztilláljuk. A maradék olajat feloldjuk vízmentes dietil-éterben (grammonként. 50-100 ml-t használunk), és erélyes rázogatás közben száraz sósavgázt vezettünk az oldat felszíne fölé, ekkor fehér színű csapadék válik ki. A fölös sósavgázt és a dietil-étert csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten eltávolítjuk, és ily módon körülbelül 96%-os termeléssel nyerjük a (-)-rran.vc-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)- 2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido-[4,3-/>]indolhidrokloridot. Ezt a sót úgy kristályosítjuk át, hogy a szükséges legkisebb mennyiségű forró etanolban feloldjuk, majd zavarosodásig dietil-étert adunk hozzá. Ily módon 75%-os hozammal, apró, fehér színű kristályok formájában nyerjük vissza a terméket. Op.: 258-260 “C, [a]f" = -40,9° (metanol). 2. A fenti 1. pontban leirt módon eljárva és a fenti A/2. pontban leírt módon nyert sóból kiindulva 96%-os termeléssel (nyerstermék) és 75% átkristályosítási hozammal nyerjük a ( + )-/ra/i.sr-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol-hidrokloridot, op. : 262-262,5 °C, [a]fj = + 39.2“ (metanol). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a II általános képletü aminok jobbraforgató izomerjének előállítására, ahol X, és Y, hidrogén- vagy fluoratom, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletü vegyület racém keverékét valamely optikailag aktiv savval reagáltatjuk, a keletkezett diasztereomer sókat szétválasztjuk, majd a szétválasztott sókat megbontjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív savként az N-karbamoil-fenil-alanin D- vagy L-izomerjét használjuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a diasztereomer sókat frakcionált kristályosítás útján választjuk szét. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szétválasztott sókat úgy bontjuk meg, hogy az adott sót valamely vizes bázissal kezeljük, és a felszabadított bázist valamely, vízzel nem elegyedő oldószerrel végzett kirázás útján különítjük el. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy vízzel nem elegyedő oldószerként etil-acetátot használunk. 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 2 oldal rajz
