188188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kinolin-vázat tartalmazó szulfiminek és sóik előállítására
1 188 188 2 anyagokat eleven egereken 2,5 mg/kg adagban per os, alkalmaztuk. Egy óra múlva minden egyes állat farokhegyéből körülbelül 0,5 mm-nyit levágtunk és a kicsurgó vért 30 másodperces időközökben óvatosan leitattuk szűrőpapirral. Az ilyen módon kapott vércseppek száma adta meg a vérzésidő értékét (5 állat kísérletenként). A következő számadatok a kontroll állatokhoz viszonyított százalékos időmeghosszabbodást jelentik: Anyag A vérzésidő meghosszabbodása %-ban 1 óra után A 73 B >161 C 125 D 53 E >194 F >212 G 85 H 78 I >275 K >180 L >191 M >191 N >184 O >233 P >169 Q >158 R >218 2. Akut toxicitás A vizsgálandó anyagok akut toxicitását mindig 10 egérből álló csoportra orálisan adagolt egyes adagokra vonatkoztatva határoztuk meg (megfigyelési idő: 14 nap). Anyag Tájékozódó akut toxicitás A >250 mg (0-10 állat elpusztult) B > 250 mg (0-10 állat elpusztult) C >250 mg (0—10 állat elpusztult) D >250 mg (0—10 állat elpusztult) E > 1000 mg (0-10 állat elpusztult) F >250 mg (0-10 állat elpusztult) G >250 mg (0-10 állat elpusztult) H >250 mg (0—10 állat elpusztult) I >250 mg (0-10 állat elpusztult) A találmány szerint előállított új vegyületek a fent emlitett farmakológiai tulajdonságaik alapján alkalmasak trombo-embóliás megbetegedések, így koronaér-infarktus, cerebralin-infarktus - úgynevezett átmeneti isemikus rohamok - amaurosis fugax, arteroszklerózis és metasztázis profilaktikus kezelésére. A megfelelő hatás eléréséhez szükséges adagolás célszerűen naponta 2-4-szeri 0,1-4 mg/kg testsúly, előnyösen 0,2-3 mg/kg testsúly mennyiség. Ehhez a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek, valamint azok fiziológiailag elviselhető, erős savakkal képzett addíciós sói, adott esetben más hatóanyagokkal készült kombinációban, együtt egy, vagy több inert szokásos, vivőanyaggal és/vagy hígitószerekkel, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnéziumsztearáttal, polivinil-pirrolidonnal, citromsavval, borkősavval, vízzel, vízetanol eleggyel, víz-glicerin eleggyel, víz-szorbit eleggyel, nem ionos tenzidekkel - így például polioxietilén-zsírsavészterrel, víz-polietilénglikol elegygyel, propilénglikollal, acetilsztearil-alkohollal, karboximetilceliulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal - így keményzsírral vagy megfelelő keverékeikkel, a megszokott galenikus kiszerelési formákban, mint tabletták, drazsék, kapszulák, porok, szuszpenziók, cseppek, ampullák, folyadékok és kúpok alakjában kerülnek feldolgozásra. A következő példák világítják meg közelebbről a találmányt: 1. példa 6-(4-Fenilszulfoxiinino-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztiril 3,4 g (0,01 mol) 6-(4-fenilszulfinil-butoxi)-3,4- dihidrokarbosztirilt 45 °C-on 50 ml polifoszforsavba keverünk. Miután gyakorlatilag minden anyag feloldódott, 30 perc alatt 0,98 g (0,015 mol) nátriumazidot adunk hozzá kis adagokban. Gyenge nitrogéngáz fejlődés észlelhető. A bézs színű krémszerűen habos anyagot 3 órán át 45 °C-on keverjük és azután 150 g jéggel keverjük össze. A keletkezett zavaros oldat pH-ját koncentrált ammóniumhidroxid oldattal 8,4-re állítjuk be és a gyantás terméket kloroformmal extraháljuk. Az olajos bepárlási maradékot ecetsavból kristályosítjuk át. Fehér kristályokat kapunk. Olvadáspont: 127-129 °C Kitermelés: 1,6 g (44,5%). 2. példa 6-[4-( 3,4-Diklór-fenilszulfoximino ) -butoxi]-3,4- -dihidro-karbosztirol 24,0 g (0,84 mol) o-mezitilénszulfonil-acethidroxámsav-etilésztert 35 ml dioxánban oldunk és 17 ml 90%-os kénsavval 20-23 °C-on 20 perc alatt jó keverés mellett, cseppenként elegyítünk. Ezen a hőmérsékleten ezután még 10 percig keverjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük és a képződött o-mezitilén-szulfonil-hidroxilamint 100 ml metilénkloriddal extraháljuk, még kétszer mossuk jeges vízzel és magnéziumszulfáton megszárítjuk. A kapott oldathoz 12,4 g (0,03 mól) 6-[4-(3,4- diklór-fenilszulfonil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilt adunk és 18 óra hosszat szobahőfokon keverjük. A csak alig keverhető kristálykákat 120 ml etilacetáttal hígítjuk és ezt követően a kristályos 6-[4-(3,4-diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4- dihidro-karbosztiril-mezitilénszulfonátot leszívatjuk. A szabad bázis kinyerésére 60 ml metanolban szuszpendáljuk és 17 ml 2 n nátrium-hidroxiddal keverjük össze, miközben minden oldatba megy. Rövid idő múlva fehér csapadékként válik ki a cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 160-161 'C Kitermelés: 10,4 g (81%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
