188179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-aril-3,4-diaza-biciklo alkén-(2)-on-(5)-ok előállítására
1 188 179 2 2-(lndoIin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-oklén-(2)-on-(5) 2-(l-Metil-indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo-[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5) 2-(l-Etil-indolín-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5) 2-( l-Propil-indolin-2-on-5-íl)-3,4-diaza-biciklo-[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5) 2-(lndolin-2-on-5-il)-4-melil-3,4-diaza-biciklo[4.2.()]-oktén-(2)-on-(5) 2-(Indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.1.0]-heptén-(2)-on-(5) 2-(l-Metil-indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.1.0] -heptén-(2)-on(5) 2-(l-Etil-indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.1.0]-heptén-(2)-on-(5) 2-(l-Propil-indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo-[4.1.0] -heptén-(2)-on-(5) 2-(lndolin-2-on-5-il)-4-metil-3,4-díaza-biciklo[4.1.0] -heplén-(2)-on-(5) 2-( 1 -Metil-índolin-2-on-5-il)-4-metil-3,4-diuza-biciklo[4.1 0]-heptén-(2)-on-(5) 2-( 1,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4-diaza-bicikío-[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5) 2-(l-Metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4- -diaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5) 2-(l-Etil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4- -diaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5) 2-( 1 -Propil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5) 2-(l,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-4-metil-3,4- -díaza-biciklo[4.3.0.]-nonén-(2)-on-(5) 2-( 1 -Metil-1,2,3,'4-tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-4- -metiI-3,4 diaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5) 2-(l,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo-[4.2.0]-nonén-(2)-on-(5) 2-( 1 -Metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4- -diaza-bíciklo[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5) 1- (I-Etil-l,2,3,4-tetruhidrokinolin-2-on-6-il)-3,4- -diaza-biciklo[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5) 2- (l-Propil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-c:i-6-il)-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-nonén-(2)-on-(5) 2-( 1,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo-[4.1.0]-heptén-(2)-on-(5) 2-( 1 -Metil-1,2,3,4-tetrahídrokinolin-2-on-6-il)-3,4- -diaza-biciklo[4.1,0]-heptén-(2)-on-(5) 2-(l-Etil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4- -diaza-biciklo[4.1.0]-heptén-(2)-on-(5) 2-( 1 -Propil-1,2,3,4-tetrahidrokinoIin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo[4.1.0]-heptén-(2)-on-(5) 2-(l ,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-4-metil-3,4- -diaza-biciklo[4.1,0]-heptén-(2)-on-(5) 2-( 1-Metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-4- -metil-3,4-diaza-bieiklo[4.1.0]-heptén-(2)-on-(5) 2-(2,3,4,5-Tetrahidro-benzo[b]azepin-2-(lH)-on-7- -il)-3,4-diaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5) 2-( I-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]-azepin-2- -(1 H)-on-7-il)-3,4-diaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5) 2-(2,3,4,5-Tetrahidro-benzo[b]-azepin-2-(lH)-on--7-il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5) 2-( 1 -Metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2--(lH)-on-7-il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-ott-(5) 2-( l-Metil-2,3,4,5-lelrahidro-benzo[bJazepin-2- -( 1H )-on-7-il)-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5) 2-(l-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2- -( 1 H)-on-7-il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5) 2-(2,3,4,5-Tetrahidro-benzo[b]azepin-2-( 1 H)-on-7- -il)-3,4-diaza-biciklo[4.1,0]-heptén-(2)-on-(5) 2-( !-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2- -( 1 H )-on-7-il)-3,4-diaza-biciklo[4.1,0]-heptén-(2)-on-(5) 2-(2,3,4,5-Tetrahidro-benzo[b]azepin-2-(! H)-on-7- -il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo[4.1,0]-heptén-(2)-on(5) 2-( 1 -Metil-2,3.4,5-tetrahidro-benzo[b]-azepin-2- -(I H)-on-7-i!)-4-melil-3,4-diaza-biciklo[4.1.0]-heptén-(2)-on-(5) Rá kell mulatnunk arra, hogy a találmány tárgyát képező 1 általános képletű vegyületek, amelyek az 1- és 6-helyzetben a 3,4-diaza-biciklo-aikenon-gyűrün aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és az indolinon 3-helyzetben, illetve a tetrahidrokinolinon 3- vagy 4-he!yzetben, illetve a tetrahidrobenzoI(b)azepinon-gyürű 3-, 4- vagy 5-helyzetében aszimmetrikus szénatommal rendelkezhetnek és mint racemátokat nyerjük. Ezekből ismert módszerekkel választhatjuk szét az optikai izomereke;. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek erős trombocita aggregációgátló és erős vérnyomás csökkentő hatásukkal tűnnek ki. Ennek megfelelően magas vérnyomás csökkentőként és tromboembóliás megbetegedések megelőzésére és gyógyítására használhatók. A találmány tárgyát képező termékek farmakodinamikai tulajdonságainak a vizsgálatára a következő módszereket alkalmaztuk: 1. Kollagénnel indukált trombocita aggregáció gátlása patkányok esetén. Az anyagokat 10-15 Sprague-Dawley hím patkányoknál (200-250 g) perorálisan alkalmaztuk. Egy órával az alkalmazás után éter-narkózisban vért vettünk és centrifugálással (300 g, 10 percig, 4 °C-on) trombocita-gazdag plazmát nyertünk. A trombociza aggregáció fotometriás vizsgálatát MgCl2 (végkoncentráció: 10 mmol/1) és Stagokollagén (végkoncentráció 0,02 mg/ml) hozzáadása után Born Mk 3 aggregométerben végeztük el. Az aggregáció mértékéül a másodpercenkénti maximális extinkcióváltozást használtuk fel. ED 33% értékként azt az adagot határoztuk meg, amely a kollagén által előidézett trombocita aggregációt 33%-kal csökkentette. 2. Vérnyomáscsökkentő hatás spontán hipertóniás patkányoknál (SHR). Az anyagokat hím, spontán hipertóniás Okamoto patkányoknál (4-8 áilat/adag, súly: 270-360 g) perorálisan alkalmaztuk. A szisztolés vérnyomást az adagolás előtt és két órával az alkalmazás után vértelen módon (az állat farkán) történő píezokristály-felvételek segítségével mértük. ED 20% értékként azt a kezeletlen kontroll állatokra vonatkozó adagot fogadtuk el, amely a szisztolés vérnyomást 20%-ra csökkentette. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
