188178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-mentil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 I SS I 7S 2 példában ismerteiéit eljárással analóg módon. Szokásos feldolgozás után 221 225 °C-on olvadó 1- metil-2-[(furán-2-karbonil)-amino-metil]-5-(2- líenil )-1 H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. 5. példa 8-meto.xi-1-metil-2-( benzoil-amino-metil) -S-(3r- tienil )-l H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása A) 16 g 8-metoxi-l-metil-2-(az.ido-metil)-5-(3'tienil)-lH-2,3-dihidro-I,4-benzodiazepint [e vegyiiletet N,-(tiofén-3-karbonil)-N,-metil-N,-(3-metoxi-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánból a 3A) B) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő] 200 ml metanolban oldunk és szobahőmérsékleten 12 ml 1,3-dimerkapto-propánnal és 16 ml trietil-aminnal elegyítünk. A reakcióoldatot 48 órán ál szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml éterben oldjuk. Az éteres oldatot szűrjük és l()'’„-os híg sósavval extraháljuk. A savas vizes oldatot 20°„-os nátrium-hidroxidoldaltal meglúgosítjuk, majd éterrel exlraháljuk. Az éleres oldatot telített nátrium-klorid-oldaltal mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 9,9 g nyers 8-metoxi-lmelil-2-(amino-metil)-5-(3'-tienil)-l H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint kapunk. F.zt a nyersterméket a következő lépéshez további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. A fenti bázist továbbá szokásos módon hidrogén-klorid-gáz éteres oldatával történő kezeléssel dihidrokloriddá alakíthatjuk. Op.: 190 211 °C (bomlás). B) 9,5 g 8-metoxi-l-metil-2-(amino-metil)-5-(3'tienil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepinl és 3,2 g trietil-amint 120 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz jéghütés közben 4,9 g benzoil-klorid és 20 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük. A reakcióoldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egymásután vízzel, 10‘,’o-os ammónium-hidroxid-oldattal és ismét vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 9 g nyers 8-metoxi-l-metil-2-(benz.oil-amino-metil)-5-(3'-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4- benzodiazepint kapunk. A visszamaradó nyersterméket éter és etilacetát 1 : 1 arányú elegyében oldjuk, majd az oldathoz hidrogén-klorid-gáz éteres oldatát adjuk, a kiváló hidrokloridol szűrjük és forró acetonnal elkeverjük. 7,3 g hidrokloridot kapunk, op.: 233 -234 °C. 6. példa 1-met'd 2-/ (4'-trifluonnetH-benzoil) -amino-metil/-5-( 3'-tie nil ) - íH-2,3-dihidro-1,4-henzodiazepin előállítása A) 10 g l-metil-2-(azido-metil)-5-(3'-tienil)-1H-2.3- dihidro-l,4-benz.odiazepinl [e vegyületel Nr (liofén-3-karbonil)-N,-metil-N,-fenil-2-hidroxi-1.3- diamino-propánból a 3A) B) példában ismerteteti eljárással analóg módon állójuk elö| 200 ml tömény sósavban oldunk és 0 3 °C-os belső hőmérsékleten 20 g ón(ll)-klorid-dihidráltal elegyítünk. A reakeióelegyet 30 percen át jéghiilés közben, majd I órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Kzulán 2 órás időközökben további 10 g ón(ll)klorid-dihidrátot adunk hozzá. A reakció-oldatot 7 óra múlva metilén-kloriddal extraháljuk és a melilén-kloridos fázist 20"„-os nátrium-hidroxidoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 6.5 g nyers I-metil-2-(amino-metil)-5-(3'-lienil)I H-2,3-dihidro-I,4-benzodiazepin marad vissza. B) 6 g I -nielil-2-(ami no-met il )-5-(3'-tienil )- III-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepinl 50 ml toluolban oldunk. Az oldathoz. 4,4 g 4-tri-!luormetil-ben/oesaval adunk, majd 30 perc múlva 7 g trietil-amint adunk hozzá. A reakció-oldathoz keverés közben 1.6 g foszfor-triklorid 20 ml loluollal képezett oldalát csepegtetjük; a hőmérséklet 40 50 °C-ra emelkedik. A reakció-oldatot 1 órán át 80 °C-on melegítjük, majd 500 ml vízbe öntjük. A pil-t tömény nálrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 10-re állójuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes lúgos fázist metilén-kloriddal többször exlraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szokásos módon dolgozzuk fel, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyers l-melil-2-((4'-lrilluormelil-benzoil)amino-metiI]-5-(3'-lienil)-l H-2,3-dihidro-1,4- benzodiazepint szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk, amely elilacelátos kristályosítás után 185 188 °C-on olvad; kitermelés: 7,5 g. 7. példa l-metil-2-/ ( 4 eiana-befizoil) amino inetil / 3 13' - tienil )-111-2,3-diliidro 1,4 benzin Haze pin előállítása 15,4 g 4-ciano-benzoesavat 300 ml metilénkloridban oldunk, az oldatot 0 5 °C -ra hűljük és 14,6 ml trietil-aminnal elegyítjük. Ezután 5 10 perc alatt 10 ml klór-hangyasav-etilésztcrt csepegtetünk hozzá és a reakeióelegyet további 30 percen át 0 5 on keverjük. Ezután 28,5 g, az 1 A) C) példa szerint előállított 1 -metil-2-(amino-metil)-5-(3'-lienil)-111-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin 200 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 °C és 5 “C között maradjon. A reakció-oldatot további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a rcakcióelcgyet szokásos módon dolgozzuk fel. 37,6 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, melyet ismert módon hidrokloriddá alakítunk. Op.: 234 239 °C. kitermelés: 31 g. (V. példa 8-metoxi-l metil-2-j (4'-eiano benzoil) amino -metilj-5-(3'-tienil)-1H-2J-dihidro 1,4 henzodia zepin előállítása 12,7 g 2-klór-l-metil-piridinium-jodidol keverés közben szobahőmérsékleten 350 ml mclilén-kioiid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 0
