188178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-mentil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 188 178 2 Azt találtuk, hogy bizonyos új 2-(acil-amíno-metil)-5-heteroaril-l,4-benzodiazepin-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal - elsősorban analgetikus hatásokkal - rendelkeznek, előnyös hatásprofilt és jó terápiás indexet mutatnak, ugyanakkor toxicitásuk csekély. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletü 2-(acil-amino-metil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-származékok, optikai izomerjeik és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; n jelentése 0, 1 vagy 2; R3 jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom; R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R10 jelentése hidrogénatom vagy klóratom; R, j jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, trifluor-metil-, ciano-, amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, l^t szénatomos monoalkanoil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxicsoport; R,2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1^4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; vagy Rn és R12 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metiléndioxi■=csoportot képeznek; R4 jelentése valamely fentiekben meghatározott (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom; R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrogén- vagy halogénatom; R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R9 jelentése hidrogénatom és R,0 jelentése hidrogénatom; R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, vagy R5 és R6 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metiléndioxi-csoportot képeznek). Az (I) általános képletű vegyületekben R5, R6, R3, R4, illetve R7-R12 helyén levő, illetve az e szubsztituensekben levő kis szénatomos alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek és 1- 4 szénatomot tartalmazhatnak (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, 1-metil-propil-, 2- -metil-propil- vagy tercier butilcsoport, előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport). A kétszeresen helyettesített fenil-származékok előnyösen etil-, különösen előnyösen metil-helyettesítőket hordozhatnak. A kis szénatomos alkoxicsoportok előnyös képviselője a metoxicsoport. Az R, helyén levő kis szénatomszámú alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú, 1-6, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoport lehet (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, 1-metil-propil-, 2- metil-propil-, tercier butil-csoport stb.). Rj hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, különösen metilcsoportot, míg R2 hidrogénatomot jelent. Az R5 és/vagy R6 helyén levő halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet. R5 és R„ előnyösen a 7- és/vagy 8-helyzethez kapcsolódhat. Halogén- és/vagy alkil-, illetve és/vagy alkoxi- ■ helyettesítők esetében az egyszeres vagy kétszeres helyettesítés lehetséges. Amennyiben R3 és/vagy R4 jelentése egy (a) általános képletű csoport és X jelentése oxigénatom, R7 előnyösen hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot, különösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel. Amennyiben R3 és/ vagy R4 jelentése egy (a) általános képletű csoport és X jelentése kénatom, R7 hidrogénatomot vagy kis szénatomos alkilcsoportot - különösen metilcsoportot - vagy halogénatomot - különösen klórvagy brómatomot - képvisel. Amennyiben R3 és/vagy R4 jelentése egy (b) általános képletű pirrolilcsoport, R8 előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R9 előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel. Az (a), (b) és (c) általános képletű csoportok a 2- vagy 3-helyzetben, célszerűen 3-helyzetben kapcsolódhatnak a benzodiazepin-vázhoz. Amennyiben R3 és/vagy R4 egy (c) általános képletű piridilcsoportot jelent, R10 előnyösen hidrogénatomot képvisel. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű 2-(acil-amino-metil)-lH-2,3- -dihidro-1,4-benzodiazepin-származékokat, optikailag aktiv izomerjeiket és savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 2-(amino-metil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékot (mely képletben R,, R2, R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű savval vagy reakcióképes savszármazékkal (mely képletben R3 és n jelentése a fent megadott és Y jelentése hidroxilcsoport vagy aminolitikusan lehasítható csoport, előnyösen halogénatom, különösen klór- vagy brómatom; vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy - OCOZ általános képletű csoport, ahol Z jelentése R3-(CH2)n általános képletű csoport vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport és R3 és n a fenti jelentésű) acilezünk; és kívánt esetben egy, Rn helyén 1-4 szénatomos alkanoiloxi- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amino-cscportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolízissel a megfelelő, szabad hidroxil-, illetve aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű racemátot rezolválunk és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk vagy sójából felszabadítunk. A (II) általános képletű amino-metil-vegyületek acilezését az amidcsoport kialakítására önmagukban ismert amino-acilezési módszerekkel végezhetjük el. Acilezőszerként (Illa) általános képletű karbonsavat (mely képletben R3 és n jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származékait alkalmazhatjuk. Reakcióképes származékként elsősorban sav-halogenidek (különösen kloridok), észterek vagy anhidridek jöhetnek tekintetbe, így pl. az aminolitikusan lehasítható Y csoport helyén halo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
