188172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-[2-(3-alkil vagy -alkenil-4- piperidil)-etil]- indol-szrámazékok előállítására
1 188 172 2 4. példa 3-{2-[3(S)-vinil-4( R) -piperidil]-etil}-indol előállítása 1,36 g 3-{2-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-etil}-indolt 210 ml víz és 5,3 ml In hidrogén-klorid elegyében oldunk és az oldatot 160 °C-on tartjuk 48 órán keresztül. Az oldatot lehűtjük, majd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A ka- . pott 1,2 g anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol-dietil-amin 95 : 5 arányú elegyet használunk. A kapott 0,45 g terméket vízmentes etanolból átkristályosítjuk, 0,17 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 168 °C. A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek farmakológiai sajátságait az alábbiakban ismertetjük. Ismeretes, hogy a vérlemezkék szerotonin újrafelvételének tanulmányozása jó modell a neuronok szerotonin újrafelvételének tanulmányozására is [TUOMISTO, J„ J. Pharm. Pharmac. 26, 92 (1974)]. Farmakológiai hatású vegyületek vizsgálatára minden vérlemezkékkel történő vizsgálati módszer nagyjelentőségű, mert módot ad a humán sejtekkel történő vizsgálatra, így a vegyületek várható humán gyógyászati értéke viszonylag jól becsülhető. A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletü vegyületek szerotonin újrafelvételét gátló, valamint szerotonin felszabadulását indukáló hatását emberi vérlemezkéken vizsgáljuk, DAVID, J. L. és munkatársai [Platelets Function and Thrombosis, a Review of Methods, p. 335 (Plenum Press London, 1972)] módszere szerint. 1. Szerotonin újrafelvételének gátlása A vizsgált vegyületek szerotonin újrafelvételét gátló hatását az 50%-os inhibitor-koncentrációval jellemezzük. 50%-os inhibitor-koncentráció (Iw) alatt a vizsgált anyagnak azt a koncentrációját értjük pmól/ 1-ben kifejezve, amely a szerotonin újrafelvételét 50%-kal csökkenti. 2. Szerotonin felszabadítás A vegyületek szerotonin felszabadulást okozó hatását 5.10“s mól/1 koncentrációban vizsgáljuk. A vegyületek hatására bekövetkező szerotonin felszabadulás növekedést %-ban fejezzük ki a kontrollal (vegyület nélkül) kapott eredményhez viszonyítva. Az eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel. A táblázatban feltüntetjük két referens anyaggal, az imipraminnal és a p-klór-amfetaminnal, valamint az indalpinnal kapott eredményeket is. Az l. táblázat eredményeiből kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletü vegyületek nemcsak a szerotonin újrafelvételét gátolják erősen (az indalpinnal körülbelül azonos mértékben), hanem a szerotonin felszabadulást is elősegítik, még a p-klór-amfetaminnál is erőteljesebben. A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek érdekessége éppen ab-1. táblázat Szerotonin Vegyület neve Szerotonin újrafelvétel gátlása Iso (pmól/1) felszabadulás növekedése (%) (5.10-5 mól/1 konc. esetén) 1. példa vegyülete 0,008 84 2. példa vegyülete 0,06 ■ 75 4. példa vegyülete 0,035 91 Indalpin 0,035 22 Imipramin 0,4 13 p-klór-amfeta-12,0 51 min _____Ä______ ban rejlik, hogy a p-klór-amfetaminhoz hasonlóan szerotonin felszabadulást indukálnak anélkül, hogy az amfetaminra jellemző többi farmokológiai sajátságot (étvágytalanság, fokozott mozgékonyság) előidéznék. 3. Toxikológiai jellemzők A vegyületek akut toxicitását CD, (Charles River) hím egereken határozzuk meg, orális alkalmazás esetén. Az LD^ értéket (50%-os letális dózis, az a dózis mg/kg-ban kifejezve, ami az állatok 50%-át elpusztítja) 3 napos megfigyelés után kapott eredményekből számítjuk ki, REED, J. J. és MUENCH, H. [Am. J. Hyg. 27, 493 (1938)] kumulatív módszere szerint. Az akut toxicitási eredmények a következők: 1. példa vegyülete 225 mg/kg 4. példa vegyülete 200 mg/kg A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 100 mg/kg dózisban nem bizonyultak toxikusnak, ezért viszonylag alacsony toxicitásúaknak tekinthetők egerekre nézve. A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületeket tabletták, kapszulák, zselatinbevonatú tabletták, kúpok, orálisan adható oldatok vagy injekcióoldatok formájában adhatjuk humán gyógyászati célra, a szerotonin-függő vaszkuláris tónus szabályozására, különösen migrén kezelésére, vagy trombózisellenes szerként, vagy gyors hatású thymoanaleptikumként (mivel a szerotonin felszabadulást is indukálják). A gyógyszerek adagolása a kívánt hatástól és az alkalmazási módtól függ. Orálisan alkalmazva például 15-250 mg hatóanyagot adhatunk naponta, 5-50 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózisokban. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (II) általános képletü vegyületek - a képletben R 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkenilcsoportot jelent -, cisz és transz szerkezetű alakjainak, a cisz és transz szerkezetű racemátoknak és enantiomereknek előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a (III) képletű indolt egy R'Li általános képletű szerves fémvegyülette! - a képletben R' alkil-, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
