188170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[2-(tetra- vagy hexahidro-4-piridil)-etil]-indol- származékok előállítására
1 188 170 2 A találmány tárgya eljárás az új, (II) általános képletü 3-[2-(tetra- vagy hexahidro-4-piridil)-etil]indol-származékok előállítására. A 2 334 358. számú francia szabadalmi leírásban olyan indolszármazékokat ismertetnek, amelyek a neuronok szerotonin-újrafelvételét specifikusan gátolják, és így pszicho tropikus hatású gyógyszerekben alkalmaznátok, elsősorban antidepresszánsokként. A vegyületek közül kiemelkedik az (I) képletü 3-[2-(4-piperidil)-etil]-indolt vagy más néven indalpint (Le Fur, G. és munkatársai: Life Sciences, 23, 1959 (1978)). A találmány szerinti vegyületek (II) általános képletében R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos álkilcsoport, X jelentése hidrogén- vagy halogénatom és A jelentése l,2,5,6-tetrahidro-4-piridilcsoport vagy R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése hidrogén- vagy halogénatom és A jelentése l,2,3,4,5,6-hexahidro-4-piridil-csoport. Az 1,2,3,4,5,6-hexahidro-4-piridil-csoportot másképpen 4-piperidil-csoportnak nevezik. Azt találtuk, hogy a (II) általános képletü vegyületek nemcsak gátolják a szerotonin-újrafelvételt az indalpinhoz hasonlóan, hanem serkentik a neuronokbán és a vérlemezkékben levő szerotonin felszabadulását. Ez a kettős hatás azt eredményezi, hogy az új vegyületek intenzívebben és gyorsabban befolyásolják a depressziós állapotot annak következtében, hogy serkentik a neuronok szerotonin-leadását a szinaptikus résben, egyidejűleg gátolják a szerotonin-újrafelvételt. A szerotonin átjutása a vérlemezkékből a vérplazmába a migrén enyhülését eredményezi; emellett a vérlemezkék szerotonintartalmának csökkentése révén megelőzhető az artériás trombózisok képződése. A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a (III) általános képletü 3-[2-(4-piridil)-etil]-indolszármazékok redukálásával. A (III) általános képletü kiindulási anyagok, amelyeket az új tetra- vagy hexahidro-származékok előállításához használunk fel, önmagukban is új vegyületek, kivéve a X és R jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek. A redukciót a következő irodalmi helyen leírt módon hajthatjuk végre: Wawzonek, S. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 74, 28, (1952). A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatositási módja szerint a redukciót nátriummal végezzük, egy 1-5 szénatomos alkoholban, például n-butanolban, 80 és 120 °C közötti hőmérsékleten. Ilyen reakciókörülmények között egy teljesen telített termék [(IV) általános képletü vegyület: hexahidro-piridil-(vagy piperidil-) származék] és egy részlegesen telített termék [(V) általános képletü vegyület: 1,2,5,6-tetrahidro-származék] elegye keletkezik. A kétféle termék elválasztását kromatográfiásan vagy a termékek bázis vagy só alakjában való frakcionált kikristályosításával hajthatjuk végre. Azok a (IV) általános képletü vegyületek, amelyek képletében X jelentése hidrogénatom, előállíthatok a megfelelő (III) általános képletü vegyület vagy sója katalitikus hidrogénezésével is. Ezt a hidrogénezést közömbös oldószerben, 20 és 100 "C közötti hőmérsékleten és 1-50 bar hidrogénnyomáson hajtjuk végre. Oldószerként például valamilyen alkoholt, így metanolt vagy etanolt, vagy valamilyen savat, így ecetsavat alkalmazhatunk. Hidrogénező katalizátorként nikkelt, rádiumot, palládiumot, ruténiumot vagy platinát használhatunk. A (III) általános képletü kiindulási anyagok előállíthatok (VI) általános képletü indolszármazék és egy (VII) általános képletü piridinszármazék reagáltatásával - a képletekben X és R jelentése a megadott. A reakciót célszerűen ecetsavban hajtjuk végre 100-120 °C-on. A leírt módszerekkel kapott reakcióelegyekből különböző ismert, fizikai (bepárlás, oldószeres extrakció, desztilláció, kristályosítás, kromatográfia és más hasonlók) vagy kémiai (sóképzés és a bázis regenerálása és más módszerek) módszereket alkalmazva izoláljuk a tiszta (II) általános képletü vegyületet. A szabad formában jelenlevő (II) általános képletű vegyületek megfelelő oldószerben ásványi vagy szerves savakkal kezelve savaddíciós sóikká alakíthatók; ezen sók előállítása is a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány szerinti megoldást a következő, nem-korlátozó példákkal szemléltetjük. 1. példa 3-[2-( 1,2,5,6-Tetrahidro-4-piridil)-etil]-indol 10,3 g 3-[2-(4-piridil)-etil]-indol, (amelyeket à 3 300 506. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítottunk elő) 400 ml n-butanollal készített oldatát nitrogénatmoszférában körülbelül 90 °C-ra hevítjük. Ezután hozzáadunk 8 g nátriumot részletekben, mágneses keverés közben, és a hőmérsékletet 110 °C-ra emeljük és ezen az értéken tartjuk, amíg a nátrium teljesen feloldódik. Amikor az elegy hőmérséklete a környezeti hőmérsékletre csökken, 400 ml vízbe öntjük, a szerves fázist vízzel mossuk amíg semleges nem lesz, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot összekeverjük 25 ml abszolút etanollal és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer etanol és dietil-amin 40 : 1 arányú elegye). Ezután kétszer átkristályosítjuk metanolból, így 2,6 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 155 *C. 2. példa 3-[2- ( 1,2,5,6- Tetrahidro-4-piridil)-2-metil-etilj-indol Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 11,2 g 3-[2-(4-piridil)-2- metil-etil]-indolt használunk kiindulási anyagként; szilikagélen végrehajtott kromatografálás (eluálószer etanol és dietil-amin 40: 1 arányú elegye) és abszolút etanolból való kristályosítás után 3,8 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 125 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
