188160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imidazolidinon-1-tiokarbonsavamid előállítására
1 188 160 2 Találmányunk az (I) képletű 2-imidazolidinon-ltiokarbonsavamid nagyüzemi körülmények között is kedvezően megvalósítható javított előállítási eljárására vonatkozik. Az (I) képletű 2-imidazolidinon-l-tiokarbonsavamid ismert gyógyászati közbenső termék, mely például a Bilharzia nevű bélféreg ellen alkalmazott l-(5-nitro-2-tiazolil)-2-imidazolidinon (Yarocen) előállítására használható. Az (I) képletű vegyület ismert előállítási eljárása szerint benzoil-kloridot valamely (IV) képletű rodaniddal (mely képletben Ma jelentése alkálifém vagy ammonium) reagáltatják, a keletkező (II) képletü benzoil-izotiocianátot izolálás és gondos tisztítás után 2-imidazolidinonnal hozzák reakcióba, a kapott (III) képletű N-benzoil-2-imidazolidinon-ltiokarbonsavamidot ugyancsak izolálás és tisztítás után lúgos hidrolízisnek vetik alá. A szintézis első lépésének egyik foganatosítási módja szerint [J. Am. Chem. Soc. 56, 719 (1934)] benzoil-kloridot és ammónium-rodanidot forró acetonos közegben a reakcíóelegy forráspontján reagáltatnak; a reakcióelegy vízbeöntése útján olaj alakjában kapják a benzoil-izotiocianátot. A fenti módszerek több hátránnyal járnak. A benzoil-izotiocianát egyrészről szennyezett, nehezen tisztítható olajos formában keletkezik. É vegyület tisztítása nehézkes, vákuumdesztillációra van szükség. Ezen kívül az izolált benzoilizotiocianát nehezen kezelhető, igen kellemetlen szúrós szagú anyag, mely már kis mennyiségű víz jelenlétében is rendkívül mérgező anyagokra (COS, rodánsav, hidrogén-cianid) bomlik (Beilstein: Handbuch der org. Chemie IV. kiadás, IX. kötet, 222. oldal). Az izolált és alaposan megtisztított (II) képletű benzoil-izotiocianátot ezután 2-imidazolidinonnal reagáltatják dimetil-formamidos közegben 90 °C- os hőmérsékleten 4 órán át [Helv. Chim. Acta 49 2443 (1966)]. Ily módon 32%-os kitermeléssel kapják a (III) képletű N-benzoil-2-imidazolidinon-ltiokarbonsavamidot. A szintézis harmadik lépésében a (III) képletű vegyületet lúgos hidrolízisnek vetik alá. Az irodalom szerint az 1,1-diszubsztituált-3-benzoil-tiokarbamidok hidrolízise csak erős melegítés hatására erélyes reakciókörülmények között végezhető el, akkor is csupán közepes kitermeléssel [J. Am. Chem. Soc., 56, 1408 (1934)]. A Helv. Chim. Acta 49, 2443 (1966) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint a (III) képletű N-benzoil-2- imidazolidinon-l-tiokarboxamidot vizes nátriumhidroxid-oldattal forrásponton hidrolizálnak. A keletkező termék olyan szennyezett, hogy szublimálással tisztítani kell. Az említett közlemény 62%os kitermelésről számol be, a szublimálással tisztított anyag 203-206 °C-on olvad. A fentiekben részletezett háromlépéses eljárás ipari méretekben történő megvalósítása komoly nehézségekbe ütközik. A három lépés összesített kitermelése nem éri el a 20%-ot, az eljárásnál bomlékony, nehezen kezelhető és környezetvédelmi szempontból veszélyes anyagokat (benzoil-izotiocianát) kell tisztítani, a kapott (I) képletű vegyület pedig szublimáció útján történő alapos tisztításra szorul. Találmányunk célkitűzése a korábbi módszerek fent ismertetett hátrányainak kiküszöbölésével nagyüzemi méretekben is előnyösen elvégezhető eljárás kidolgozása a (I) képletű fontos gyógyszeripari közbenső termék előállítására. Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű 2-imidazolidinon-l-tiokarbonsavamid nagyüzemi előállítására valamely (IV) általános képletű rodanid (mely képletben Me jelentése alkálifém vagy ammonium) és benzoil-klorid reagáltatása, a kapott (II) képletű benzoil-izotiocianát és 2-imidazolidinon reakciója, majd a kapott (III) képletű N-benzoil-2-imidazolidinon-1 -tiokarbonsavamid bázi kus hidrolízise útján oly módon, hogy a (IV) képletű rodanid és a benzoil-klorid reakcióját 0-30 °C-on végezzük el, a keletkező (II) képletű benzoil-izotiocianátot az előállításánál képződő reakcióelegyben, izolálás nélkül reagáltatjuk a 2-imidazolidinonnal, majd a képződő (III) képletű N-benzoil-2-imidazolidinon-l-tiokarbonsavamidot az előállításánál keletkező reakcióelegyben, izolálás nélkül, 0-30 °C hőmérsékleten valamely alkálifémhidroxiddal hidrolizáljuk dipoláros aprotikus oldószerből és protikus oldószerből álló reakcióközegben. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a benzoil-klorid és ammónium-rodanid vagy alkálifém-rodanid megfelelő körülmények között történő reagáltatása esetén olyan tisztaságú termék keletkezik, hogy a (II) képletű benzoil-izotiocianát izolálása és tisztítása feleslegessé válik. A szakirodalomban az aril-izotiocianátok keletkezésének körülményeivel és mechanizmusával kevéssé foglalkoznak, a megfelelő alkil-izotiocianátok előállítására azonban számos közlemény ismeretes. Az irodalom szerint alkálifém-tiocianátok és alkiihalogenidek alacsony hőmérsékleten történő reagáltatása kinetikusán kontrollált és egyértelműen alkil-tiocianátok keletkezéséhez vezet. Ha a reakciót magasabb hőmérsékleten végzik el vagy az alkil-tiocianátot utólag hevítik, úgy a reakció termodinamikusan kontrollált, azaz a magasabb hőmérsékleten stabilabb izomert, az alkil-izotiocianátot kapják. Alkálifém-tiocianátok és aroil-halogenidek reagáltatása esetében a mezomer tiocianát-izotiocianát anion ambidens reakciókészsége érvényesül és mindkét izomer keletkezik. Meglepő módon azt találtuk, hogy - az alkilizotiocianátok keletkezésével ellentétben - a benzoil-izotiocianát előállítása során a hőmérséklet emelése, különösen a reakcióközegben történő forralás, a kívánt benzoil-izotiocianát kitermelésének csökkentésével és a termék minőségének nagymérvű romlásával jár. Az irodalomban alkalmazott magasabb reakcióhőmérséklet esetén keletkező termék vékonyrétegkromatográfiásan nem egységes, a kívánt átalakulás mellett mellékreakciók is lejátszódnak, amelyek a hőmérséklet emelésével egyre inkább előtérbe kerülnek. Azt találtuk, hogy amennyiben a benzoil-klorid és a (IV) képletű vegyület reakcióját alacsony hőmérsékleten 0-30 °C-on végezzük el, a mellékreakciók gyakorlatilag teljesen háttérbe szorulnak és a kívánt benzoil-izotiocianátot olyan tiszta alakban kapjuk, hogy az izolálás és tisztítás nélkül, az előál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
