188152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daganatellenes hatású N-ftalidil- 5-fluor-uracilszármazékok előállítására
1 188 152 2 2. Táblázat A metabolit (5-fiuor-uracil) vérszintje (vérkoncentrációja) (|ig/ml) A vizsgált anyag 0,5 1,0 2,0 4,0 7,0 óra Tegafur VI jelű anyag VIII jelű anyag 0,33 ±0,05 2,00±0,14 1,95 ±0,38 0,24 ±0,01 1,14 ± 0,12 3,55 ±0,24 0,21 ±0,01 0,65 ±0,04 1,96 ±0,23 0,10 ±0,02 0,14 ±0,01 0,45 ±0,11 0,06 ±0,01 0,10 ±0,01 0,09 ±0,01 A változatlan anyag vérszintje (vérkoncentrációja) (p/ml) 3. Táblázat A vizsgált anyag 0,5 1,0 2,0 4,0 7,0 óra Tegafur VI jelű anyag VIII jelű anyag 232,5 ±37,5 5,0 ±0,3 92,5 ±5,8 245 ±25,0 4,1 ±0,2 162,5 ±10,6 190 ±10,0 2.3 ±0,3 11.3 ±9,3 70,3 ±6,3 0,5 ±0,1 35,5 ±4,8 60,5 ±12,5 0,5 ±0,1 5,3 ±1,9 „ A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. I. példa N'-Ftalidil-5-fluor-uracil (VI jelű anyag) és N',N3-diftalidil-5-fluor-uracil (VII jelű anyag) előállítása 10 ml dimetil-formamidban 1,30 g 5-fluor-uracilt oldunk, és 0,80 g nátrium-hidridet (60%-os anyagtartalmú) adunk hozzá keverés és jéghütés közben. Ezután az elegyhez 4,69 g 3-bróm-ftalid és 5 ml dimetil-formamid (DMF) elegyét csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet 15 percen át jéghütés mellett, majd további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 100 ml vizet adunk az elegyhez, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot két ízben mossuk 50 ml n-hexánnal, majd 20 ml kloroformot adunk hozzá. A kivált kristályokat kiszűrjük. így 0,26 g (10% hozam) N'-ftalidil-5-fluor-uracilhoz jutunk (VI jelű anyag) színtelen kristályok formájában. Ezt a terméket metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva színtelen, tüformájú kristályokat kapunk, op.: 292-296 °C (bomlással). IR színkép (cm'1, KBr): 1790, 1700 és 1660 (<b=0 es NMR színkép: 8 (CDCl3 + d6—DMSO): 7,43-8,17 (6H, m, Ar—H és Ar—i/f) Az N'-ftalídil-5-fluor-uracil (VI) fentebb leírt elkülönítése után kapott anyalűgot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, az N', N3-diftalidil-5-fluor-uracil (VII jelű anyag) kinyerése végett. Az első kloroformos eluátumból a diasztereomérek 30 35 40 45 50 55 60 65 egyikét kapjuk. Ezt etil-acetátból átkristályosítva 0,23 g (6% hozam) színtelen, szemcsés terméket kapunk, op.: 255-258 °C. IR színkép (cm1, KBr): \ 1785, 1730, 1690 és 1670 (C=0 és NMR színkép: Ô (CDCl3 + d6-DMSO): 7,00 (1H, d, J = 6Hz, 6—H), i 7,40-8,20 (10H, m, Ar—H és Ar— CH) A következő kloroformos eluátumból 2,53 g (64% hozam) diasztereomér keveréket kapunk. Az ezt követő eluátumból kapjuk a másik diasztereomért, melyet etil-acetátból átkristályosítva 0,28 g (7% hozam) színtelen, poralakú terméket nyerünk, op.: 249-252 °C. Az N', N3-diftalidil-5-fluor-uracil (VII) összes hozama 3,04 g (77%). IR színkép (cm-1, KBr): 1770, 1730 és 1680 NMR színkép: 8 (CDCl3 + dé-DMSO): 6,95 (1H, d, J = 6Hz, 6—H), i 7,40-8,27 (10H, m, Ar—H és Ar—C H) 2. Példa N3-Ftalidil-5-fluor-uracil (VIII jelű anyag) előállítása (i) 8 ml DMF-ban 3,44 g l-acetil-5-fluor-uracilt oldunk, és ehhez az oldathoz keverés és jéghütés közben 0,80 g nátriumhidridet (anyagtartalma 60%) adunk. Ezután az oldathoz 4,69 g 3-brómftalid és 7 ml DMF oldalát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 100 ml vizet adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. 4
