188110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tripeptid-származékok előállítására
188 110 2 CFU/ml (telepképző egység/ml) koncentrációjú szuszpenziót készítettünk. Minden egyes egérnek intraperitoneálisan 8,7 x 107 CFU-t adtunk be. A vizsgálandó anyagok minden egyes dózisát tíz-tíz egérnek adtuk be négy nappal a fertőzés előtt. A túlélés százalékát az injekciót követő harmadik napon állapítottuk meg, az eredményeket az alábbi táblázatban tüntettük fel. TÁBLÁZAT Túlélés (%) Vizsgált ———--------——;-------— ------— veevület (Példa Dózis Dózis Kontroll száma) 1 ^,01 mg/kg mg/kg 5. példa (b) lépés) 100-10 6. példa (b) lépés) 50 60 10 7. példa (b) lépés) 50-10 9. példa (b) lépés) 90 80 20 10. példa (c) lépés) 80 100 10 11. példa 70 50 10 12. példa-60 10 13. példa 80 50 10 18. példa (c) lépés) 70-20 A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú gyógyszerformák, amelyek a találmány szerinti hatóanyagot, továbbá valamely, külső, enterális (a gyomor- és bélrendszeren keresztül való) vagy parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak. A gyógyszerformákban a hatóanyagot kísérhetik például a szokásos, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok, amelyeket általában használunk a tabletták, pirulák, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók, szuszpenziók és más, alkalmas gyógyszerformák készítésére. Vivőanyagként használhatunk vizet, glükózt, laktózt, gumiarábikumot, zselatint, mannitot, keményítőpasztát, magnézium-triszilikátot, talkumot, kukoricakeményítőt, keratint, kolloid-szilícium-dioxidot, burgonyakeményítőt, karbamidot és más olyan vivőanyagokat, amelyek alkalmasak a szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú gyógyszerformák előállítására, továbbá e készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, stabilizálószereket, sűrítőszereket, színezőanyagokat és aromaanyagokat. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak továbbá konzerválószereket vagy bakteriosztatikus szereket, amelyek az adott készítmény hatóanyagát a lebomlástól megvédik. A találmány szerinti gyógyászati készítmények olyan mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot, amely elegendő az adott betegség vagy állapot gyógyításához szükséges hatás kifejtéséhez. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket embereknek előnyösen intravénásán, intramuszkulárisan vagy orálisan adagoljuk. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag hatékony mennyisége függ ugyan a kezelni kívánt beteg korától és állapotától, de embereknek és állatoknak általában testsúlykilogrammonként és naponta körülbelül 0,1 mg és körülbelül 100 mg közötti mennyiséget adunk be, és az átlagos egyszeri dózis általában körülbelül 50 mg, 100 mg, 250 mg és 500 mg lehet. A találmány szerinti eljárást (az 5. példa kivételével) a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. Az alábbi példákban a kiindulási vegyületek és célvegyületek megnevezésében az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: Su: N-hidroxi-szukcinimid Lac: laktoilcsoport Alá: alanilcsoport Glu: glutamilcsoport Gly: glicilcsoport DÁP: alfa, epszilon-diamino-pimelil-csoport Z: benziloxi-karbonilcsoport Boc: tercier-butoxi-karbonilcsoport Bzl: benzilcsoport Ac: acetilcsoport Ser: szerilcsoport Me: metilcsoport. 1. példa (1. reakcióegyenlet) 3,95 g Z-(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(L)-GlyOBzl (1) és 0,85 g N-metil-morfolin 70 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához — 10-— 15 T hőmérsékleten hozzáadunk 0,95 g klórhangyasav-izobutil-észtert, és az elegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet -40 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 15 ml etanolos 2 normál ammóniaoldatot. A reakcióelegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, és a maradékot feloldjuk etil-aeelátban. Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 3,1 g Z-(L)-Boc-(D)-mezo- DAP-(D)-NH2-(L)-GlyOBzl-t (2) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3300, 1735, 1685, 1655 cm'1. NMR-spektrum (CD3OD, delta): 1,48 (9H, s), 1,4-2,0 (6H, m), 4,03 (2H, s), 3,9-4,3 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,22 (2H, s), 7,40 (10H, s). 2. példa (2. reakcióegyenlet) 2,7 g Z-(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(D)-NH2-(L)GlyOBzl (1) 75 ml metanol és 10 ml víz elegyével készült oldatához 1,0 g, 10%-os csontszenes palládiumot adunk, majd normál nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
