188079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás isztamicin B 3-O-demetil-származékok előállítására
1 188 079 2 3. példa 3-0-demetil-2"-N-jormimidoil-isztamicin B előállítása 260 mg (0,59 mmól), az 1. példában kapott 3-0- demetilisztamicin B0-dikarbonátot 24 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,32 ml trietilamint és 433 mg (1,76 mmól) 2-(terc-butoxikarboniloxiimino)-2-fenil-acetonitrilt (BOÇ-ON, az Aldorich Co. cég, Amerikai Egyesült Államok gyártmánya) adunk keverés és 0-8 °C-ra történő hűtés közben és az elegyet éjjel állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban koncentráljuk, majd kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot szilikagél oszlopkromatografálással tisztítjuk (20 g Wako gél C-200; az oszlop mérete: 14x250 mm). Az oszlopot 80 ml kloroformmal mossuk és 10 : 1 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. Az eluátumot szárazrapároljuk, így 255 mg l,2',6'-tri-N-terc. butoxikarbonil-3-O-demetilisztamicin B0 színtelen port kapunk. Termelés: 66%. 215 mg (0,33 mmól) fenti port 7 ml dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,072 ml trietilamint és 160 mg (0,52 mmól) N-(N-benziloxikarbonilgliciloxi)-szukcinimidet. Az elegyet 2 óráig 55 °C-on tartjuk, hogy a reakció lejátszódjék. Az oldatot vákuumban koncentráljuk és szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítjuk (26 g Wako gél C-200; az oszlop mérete 14 x 310 mm). Az oszlopot etilacetát és toluol 11:4 arányú elegyével eluáljuk és így 197 mg 2"-N-benziloxikarbonil-l,2',6'-tri-N- terc. butoxikarbonil-3-O-demetilisztamicin B színtelen port kapunk. Termelés: 75%. 190 mg (0,23 mmól) fenti port 6 ml metanol, 1 ml víz és 0,05 ml ecetsav elegyében feloldunk. Az oldatot hidrogénáramban 30 mg 5%-os palládium/ csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 3 óráig hidrogenolizáljuk. Miután a katalizátort szűréssel eltávolítottuk, az oldatot vákuumban szárazrapároljuk, így 160 mg l,2',6'-tri-N-terc. butoxikarbonil-3-O-demetilisztamicin B-monoacetátot kapunk színtelen por formájában. Termelés: 93%. 150 mg (0,20 mmól) fenti port 27 ml metanol és 4 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 209 mg (1,22 mmól) benzilformimidát-hidroklorid 5 ml metanollal készített oldatát jeges hűtés közben, miközben az oldat pH- ját 0,5 n kálium-hidroxid hozzáadásával 8,0-8,5-re állítjuk be. Az oldatot 30 percig jeges hűtés közben továbbkeverjük, majd 1 n sósav hozzáadásával a pH-t 4-re igazítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és így szirupot kapunk, melyet 50 ml butanolban feloldunk. Az oldatot 2 x 25 ml vízzel mossuk. A butanolos réteg elválik, ezt vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot 20 g Wako gél C-200, 12 x 370 mm méretű szilikagéloszlopon kromatografálással tisztitjuk. Eluálószerként kloroform és metanol 4 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. 63 mg l,2',6'-tri-N-terc. butoxikarbonil-3-O-demetil- 2"-N-formimidoil-isztamicin B terméket kapunk színtelen por formájában. Termelés: 42%. 63 mg fenti port 2,5 ml 90%-os trifluorecetsavban oldunk. Az oldatot másfél óráig állni hagyjuk, majd vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot 2 ml vízben feloldjuk és az oldatot a sócsere céljából 5 ml S04 formájú Amberlite IRA-400-t tartalmazó 8x10 mm méretű oszlopon engedjük keresztül, amely a Rohm and Haas Co., amerikai cég gyártmánya. A kifolyó 6 ml folyadékot vákuumban szárazrapároljuk és 53 mg 3-0-demetil-2"-N-formimidoil-isztamicin B-diszulfát-trihidrátot kapunk színtelen por formájában. Termelés: 95%. I Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, mely képletben R jelentése hidrogénatom, —COCH2NH2 vagy —COCH2NHCH=NH csoport azzal jellemezve, hogy a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) képletű vegyületek előállítására a (II) képletű isztamicin B0-t vagy savaddíciós sójának 3-metoxi-csoportját demetilezzük előnyösen egy hidrogén-halogenid jelenlétében való melegítéssel, vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) képletű vegyületek előállítására 1 egy (IV) általános képletű vegyületről, mely képletben R' és B jelentése amino-védőcsoport, előnyösen benziloxi-karbonil-csoport, a védőcsoportokat előnyösen hidrogénezéssel eltávolítjuk, vagy 2 egy (III) általános képletű vegyületet, mely képletben R' jelentése a fentiekben megadott, egy B védőcsoporttal N-védett glicinnel, ahol B jelentése a fentiekben megadott, vagy annak reaktív származékával reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületről, mely képletben R' és B jelentése a fentiekben megadott, a védőcsoportokat előnyösen hidrogénezéssel eltávolítjuk, vagy 3. egy (la) képletű vegyületet az R' védőcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel, előnyösen N-benziloxi-karboniloxi-szukcinimiddel kezelünk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, mely képletben R' jelentése a fentiekben megadott, egy a nitrogénatomon B csoporttal védett glicinnel vagy annak reaktív származékával reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületről, mely képletben R' és B jelentése a fentiekben megadott, a védőcsoportokat előnyösen hidrogénezéssel eltávolítjuk, vagy c) az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Ic) képletű vegyület előállítására 1. egy (VI) általános képletű vegyületről, mely képletben R' jelentése amino-védőcsoport, előnyösen t-butoxi-karbonil-csoport, a védőcsoportokat előnyösen trifluor-ecetsawal lehasítjuk, vagy 2. egy (IV) általános képletű vegyületről, mely képletben R' és B jelentése a fentiekben megadott, előnyösen hidrogénezéssel szelektíven eltávolítjuk a glicin-csoport 2''-amino-csoportján lévő B védőcsoportot, a kapott vegyületet egy R"OCH=NH általános képletű íminoéterrel vagy savaddíciós sójával, mely képletben R" jelentése aralkilcsoport, előnyösen benzil-csoport, reagáltatjuk és az így kapott (VI) általános képletü vegyületről, mely képletben R' jelentése a fentiekben megadott, a védő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
