188074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cimetidin előállítására
1 188 074 2 A találmány Cimetidin előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről megjelölve új eljárás kristályos cimetidin, az N-ciano-N'-metil-N"-{2-[(/5-metil-1 H-imidazol-4-il/metil)tio]-etil} guanidin előállítására. Az (I) képletű N-ciano-N'-metil-N"-{2-[/5-metillH-imidazol-4-il/metil)tio]etil} guanidint úgy állít juk elő, hogy N-ciano-N'-metíl-N''-(2-merkaptoetíljguanidint, amely a (II) képletnek felel meg, (IIIy képletü 4-haiogénmetil-5-metil-l-imidazo!lal reágáltatunk. A találmány szerinti eljárásra az jellemző, hogy a reakciót vízben vagy víz-tartalmú közegben 8,0-9,5 pH-tartományban, inert atmoszférában vitelezzük ki. A cimetidin a hisztamin-H2-receptorok hatásos antagonistája (Durant és mtsai. J. Med. Chem. 20 (1977/901). A cimetidin gátolja a hisztamin által okozott gyomorsavkiválasztást és jelentős szerepet játszik a gyomorfekély gyógyításánál. Cimetidin előállítására ismert egy eljárás a 791 116 számú finn szabadalomból (1. és 2. példa), amelynek során 5-metil-4-(2-aminoetiltiometil)imidazolt reagáltatnak N-ciano-N', S-dimetilizotiokarbamiddal. A végtermék tisztítása és kristályosítása az eljárás során azonban nehezen végezhető el ipari méretekben. Ismeretesek olyan eljárások, amelyeknél N-cíano- N'-metil-N''-(2~merkaptoetil)guanidínt 4-klórmetil-5-metilimidazollal reagáltatnak a 4 093 621 (2. példa) számú amerikai és a 458 139 számú spanyol szabadalomból (Chem. Abstr. 91 [1979] 175 354), valamint a 2 386 525 számú francia szabadalomból. Ez utóbbi szabadalmi leírásban ismertetett cimetidin előállításnak felel meg a CA 90:103 960 szerinti eljárás is. Ezeket az eljárásokat azonban ugyancsak nehéz megvalósítani ipari méretekben, mivel abszolút száraz oldószereket kell használni, nátriumalkoxidokkal kell kezelni, az oldószereket le kell párolni, valamint fárasztó tisztításokat és átkristályosításokat kell végezni az eljárások folyamán. A CA 86:5463 közlemény találmányunk szerinti eljárástól eltérő, jóval bonyolultabb előállítási eljárást ír le, melynél az utolsó művelet az imidazolcsoportnak a molekulába történő bevitele. A CA 96:162 704 szerinti eljárásnál használt etilén-imin nagyon mérgező és karcinogén hatású, továbbá a dimetil-szulfoxid oldószer is ártalmas, így az eljárás a gyakorlatban nehezen kivitelezhető. Meglepő módon azt találtuk, hogy tiszta, kristályos cimetidint tudunk előállítani egyszerű módon és jó kitermeléssel N-ciano-N'-metil-N"-(2- merkaptoetil)-guanidinből és 4-halogénmetil-5- metilimidazolból akkor, há a reakciót vízben vagy víz-tartalmú közegben 8,0-9,5 pH-tartományban, inert atmoszférában vitelezzük ki. A cimetidin közvetlenül kikristályosodik a reakcióelegyből különleges lépések alkalmazása nélkül. A reakciót előnyösen 8,5-9,0 pH-tartományban hajtjuk végre. Annak érdekében, hogy növeljük a kitermelést és a végtermék tisztaságát, a reakciót előnyösen csökkentett nyomáson és alacsony hőmérsékleten, például 0-5 °C hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Védőgázként előnyösen nitrogéngázt használunk. (III) képletű vegyületként 4-klórmetil-5-metilimidazolt vagy 4-brómmetil-5-metilimidazolt alkalmazunk. Ezek szabad bázisokként kevésbé állandók, ezért előnyös, ha ezeket savaddíciós sók, így hidrokloridok, alakjában használjuk. A 4-klórmetil-5-metilimidazol-hidrokloridot például a 2 800 148 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírt módon állíthatjuk elő, amelynek során 5-metilimidazolt formaldehiddel és hidrogénkloriddal reagáltatunk. Előnyös azonban, ha 4- hidroximetil-5-metilimidazolt tionilkloriddal reagáltatunk és így 4-kIórmetiI-5-metilimídazolt kapunk kvantitatív kitermeléssel. 4-brómmetil-5-metilimidazol-hidrobromidot közel kvantitatív kitermeléssel állíthatunk elő, ha 5- metilimidazolt formaldehiddel és hidrogénbromiddal reagáltatunk. A (II) képletű kiindulási vegyületet 2-merkaptoetilaminból (císzteaminból) és N,S-dimetil-N'cianoizotiokarbamidból állítjuk elő. Abban az esetben, ha a reakciót megfelelő közegben vitelezzük ki, akkor az N-ciano-N'-metil-N"-(2-merkaptoetil) guanidint nem kell elkülönítenünk a közbenső lépésben, és a reakcióelegyet úgy, ahogy van kiindulási anyagként használhatjuk a találmány szerinti eljárás során. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a kiindulási anyagokat vízben vagy víztartalmú közegben, amelynek a pH-ját a kívánt tartományban beállítjuk (például nátriumhidroxiddal), reagáltatjuk. Abban az esetben, ha vízoldható szerves oldószert, így alkoholt, acetont vagy acetonitrilt használunk vízzel együtt, akkor a végtermék sokkal jobban kristályosodik és tisztább állapotban keletkezik. Előnyös az olyan víztartalmú szerves oldószer, például metanol, használata, ahol az oldószer/ víz térfogataránya körülbelül 5:1. Az eljárás egy kiviteli módja szerint N-ciano-N'metil-N"-(2-merkaptoetil)guanidint először vízzel elegyítünk és utána ehhez mólegyenértéknyi menynyiségben metanolban szuszpendált 4-klórmetil-5- metilimidazolt adunk. Más változat szerint az N-ciano-N'-metil-N"-(2-merkaptoetil)guanidin nátriumsóját készíthetjük el víz és metanol elegyében és utána savas kémhatásúvá tett vízben oldott 4-klórmetilimidazol-hidrokloridot adunk az ilymódon kapott oldathoz. Különösen tiszta (99% feletti tisztaságú) cimetidint kapunk jó (70% feletti) kitermeléssel a találmány szerinti eljárással. Kívánt esetben könnyen kaphatunk tisztább terméket is olymódon, hogy az előállitott terméket hidroklorid alakjában metanol/ víz-elegyben oldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük és 8,5-9,0 pH-tartományban átkristályositjuk. Kívánt esetben a terméket etoxietanolból is átkristályosíthatjuk és így nagyon tiszta, kristályos cimetidint kapunk. A találmány szerinti eljárás jelentős mértékben felülmúlja a cimetidin előállítására alkalmazott ismert eljárásokat. A találmány szerinti eljárás könynyen alkalmazható ipari méretű előállításra, mivel az oldószerek nem károsak az egészségre és nem kell olyan anyagokat használni, amelyek nehezen 5 10 15 20 25 30 35 10 '5 53 56 60 65 2
