188071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzazepin-származékok előállítására
1 188 071 2 (Ibb) -* (Icc) Az (Ibb) általános képletü vegyületet alkálifémhidroxiddal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) reagáltatjuk vizes-éteres oldatban (pl. víz és dioxán vagy tetrahidrofurán elegyében). A reakciót kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre. (Ibb) — (Idd) Az (Ibb) általános képletű vegyületet alkálifémhidroxiddal vagy -alkoholáttal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy -metiláttal) reagáltatjuk 1-4 szénatomos egyenesláncú alkohol és valamely éter (pl. tetrahidrofurán vagy dioxán) elegyében. A reakciót kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen 0 °C-on dolgozhatunk. (Idd) —*■ (lee) Az (Idd) általános képletű vegyületet a D-reakciósémán [az (If) -> (lu); (10 —> (ív); (10 —► (Iw); (Iu) - (ív); (Iu) - (Iw); (If- (Ix); (10 - (Iy); (10 —*• (íz); és (ív) — (Ix)] átalakításoknál ismertetett reakciókörülmények között alakíthatjuk át a megfelelő (lee) általános képletü vegyületté. (If) - (Iff) Az (10 általános képletű vegyületet valamely persavval (pl. m-klór-perbenzoesawal, per-trifluorecetsavval stb.) reagáltatjuk inert oldószerben (pl. metilén-kloridban). A reakciót kb. -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen 0 °C-on dolgozhatunk. Megjegyezzük, hogy a fenti reakcióhoz (5-helyzetben történő oxidáció) az (Iu), (ív), (Iw) és (íz) általános képletű vegyületek is felhasználhatók. (Iaa) - (Iff) Az (Iaa) általános képletű vegyületet alkálifémhidroxiddal vagy -karbonáttal (pl. nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal) reagáltatjuk valamely 1-7 szénatomos alkohol és éter (pl. tetrahidrofurán) elegyében. A reakciót kb. 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. (Igg) -> (Ihh) Az (Igg) általános képletű vegyületet redukálószerrel (pl. nátrium-ciano-bórhidriddel) reagáltatjuk ásványi savat tartalmazó 1-3 szénatomos alkoholban. A redukciót cinkkel ecetsavban is elvégezhetjük. A reakciót -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen 0 °C-on dolgozhatunk. (Iii) — (Ijj) Az (Iii) általános képletű vegyületet alkil-halogeniddel vagy -szulfonáttal reagáltatjuk poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban). A reakciót 0-40 °C-on - előnyösen szobahőmérsékleten - végezhetjük el. Amennyiben R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Iii) általános képletű vegyületeket alkalmazunk és az alkilezést valamely bázis jelenlétében végezzük el, a kapott (Ijj) általános képletü vegyületben R3 és Rq5 azonos jelentésű. (Ijj) -> (Ikkj Az (Ijj) általános képletü vegyületet redukálószerrel (pl. nátrium-bór-hidriddel vagy nátriumciano-bór-hidriddel) reagáltatjuk valamely 1-3 szénatomos alkoholban, mint oldószerben. A reakciót - 20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el; előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Amennyiben R2 jelentése 2-5 szénatomos karboxamido-alkil-csoport (ív), úgy erősebb redukálószereket (pl. lítium-alumíniumhidridet) alkalmazva más oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) R2 helyén amino-, mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-(2-5 szénatomos)alkil-csoportot tartalmazó (Ikk) általános képletü vegyületet kapunk. A reakciót - 78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 °C- ort - végezhetjük el. Az (I) általános képletü vegyületek előnyös csoportját képezik az (I') általános képletű vegyületek, különösen amelyekben R3 hidrogénatomot, R5 és R0 halogénatomot (Rs különösen klór- vagy fluoratomot és R6 különösen klóratomot), R, hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R.* hidrogénatomot képvisel és R2 jelentése a fent megadott. Az (1) általános képletü vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 8-klór-6-(2-klór-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin; 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4--d][2]benzazepin; 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-2H,4H-pirrolo[3,4--d][2]benzazepin; 8-klór-6-(2-klór-fenil)-2-metil-2H,4H-pirrolo[3,4--d][2]benzazepin; 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4--d][2]benzazepin-2-etanol; 8-klór-6-(2-klór-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4--d][2]benzazepin-2-karbonsav-metilészter. Az (I) általános képletű vegyületek „gyógyászatiig alkalmas sói” gyógyászatiig alkalmas erős szervetlen vagy szerves savakkal (pl. kénsavval, sósavval, salétromsavval, metán-szulfonsavval, ptoluol-szulfonsavval stb.) képezett sók lehetnek. A sóképzést önmagában ismert módon végezhetjük el. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-származékok és sóik szedatív és anxiolitikus hatásuk révén a gyógyászatban alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I).általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas sóját és szokásos, szerves vagy szervetlen, inert, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumikat, polialkilén-glikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot szokásos gyógyászati formákban készíthetjük ki, pl. szilárd (mint pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp stb.) vagy folyékony (p\ oldat, szuszpenzió, vagy emulzió) alakban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
