188065. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás tercier aminok dezalkilezésére
1 188 065 2 tennék kicsapására tömény ammónium-hidroxidoldatot adunk hozzá. A 14-acetil-oxjkodont kiszűrjük, 30 ml hideg vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A hozam 7,10 g, ami az elméleti hozam 99%-a. Fehér szilárd, szemcsés anyag, amelynek olvadáspontja 206,4-210,5 °C, vékonyrétegkromatográfiás Rrértéke 0,50 (diklórmetán/metanol 9:1)). A 4 141 897 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban javasoltak szerint tisztítást nem alkalmazunk (az említett leírás szerint a vegyületet nem lehet az acetilcsoport hidrolitikus lehasadása következtében fellépő veszteségek miatt átkristályosítani). IR (p): 3,53 (w), 3,57 (w), 5,80 (vs), 6,10 (w), 6,21 (w); CH2CI2. NMR (8): 6,70 (d, J = 8), 6,55 (d, J = 8), 4,62 (s), 4,3-3,1 (m), 4,88 (s), 3,6-1,4 (m, metilcsoport csúcsokkal 2,34-nél és 2,17-nél); arány: 1:1:1:1:3:16; CDC13. Noroxikodon Az előzőek szerint előállított, majd 65 °C-on, 0,5 mmHg nyomáson 1 órán át szárított 1,43 g (4 mmól) 14-acetil-oxikodon 10 ml diklór-etánnal készített 0 °C-ra lehűtött oldatához, 10 perc alatt 1,90 g (13 mmól) a-klóretil-klór-formiátot adunk és keverjük. Szilárd fehér anyag válik ki, amely azonban oldódik, ha az oldat hőmérsékletét 65 °C-ra emeljük. A reakcióoldatot ezen a hőmérsékleten keverjük 16 órán át, majd 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, hűtjük és az elegy illékony alkotórészeit vákuumban lepároljuk. A visszamaradó rozsdabarna habos anyagot 30 ml metanolban viszszafolyatás közben forraljuk és az illékony alkotórészeket vákuumban ismét bepároljuk. A keletkezett szemcsés habot 6 n hidrogénkloridban oldjuk és 4,5 órán át 100-105 °C-on tartjuk. Ezt követően az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és tömény ammóniumhidroxid-oldattal a pH értékét körülbelül 8-ra állítjuk be és az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezt követően az oldatot tömény hidrogén-kloriddal savassá tesszük, úgy, hogy a pH- értéke 2-3 legyen, majd háromszor 10-10 ml kloroformmal extraháljuk. /A kloroform lepárlása után csak 20 mg maradékot kapunk, a komplex elegy csak nyomokban tartalmaz N-acetil-noroxikodont, a vékonyréteg-kromatogramon Ötnél több foltot kapunk (a hiteles mintával kapott Rrértékek összehasonlítása alapján)/. A vizes fázist tömény ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük, és tízszer 10-10 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát,felett szárítjuk, betöményítjük és vékony alumíntumoxidrétegen átengedjük (Merck, 3 g) kloroformot használva eluensként. 75 ml eluátumot gyűjtünk, ezt vákuumban lepároljuk és 1,05 g (az elméleti hozam 87%-a) piszkos-fehér, habos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 165-167 °C (habzás közben), majd 306 °C (bomlás közben). Seki, I. szerint [Takamine Kenkyusho Nempo 1960, 12, 561, az anyag 160 °C-on habzás közben olvad és 310 °C-on bomlik, vékonyréteg-kromatogramon egyetlen foltot kapunk, Rrértéke 0,06 (diklór-metán/metanol 9:1). A szekunder aminocsoportot és ketocsoportot egyaránt tartalmazó termék bomlás nélkül nem kristályosítható, amint erről Seki a fentiekben említett irodalmi helyen beszámol. Egy másik, azonos mennyiségű anyaggal végzett kísérletben 1,07 g noroxikodont különítünk el, az elméleti hozam 89%-át, azonban a keletkezett anyag világos rozsdabarna színű habos anyag. Ez a színkülönbség sem az olvadáspontot, sem a vékonyréteg-kromatográfiás adatokat, sem pedig a spektroszkópiai adatokat nem befolyásolja. IR (p): 2,85-3,05'(m), 5,79 (vs), 6,12 (m), 6,21 (m), 6,65 (s); CH2C12. NMR (5): 6,9-6,5 (m), 4,68 (s), 3,90 (s), 3,5-1,5 (m); arány: 2:1:3:13; CDC13. N~a~klóretoxi-karbonil-14-acetil-noroxikodon A fenti köztitermék kis mintáját a spektroszkópiás összehasonlító vizsgálatok céljaira úgy állítjuk elő, hogy vízmentes hidrogén-kloridot áramoltatunk át 0,24 g (0,58 mmól) N-viriiIoxi-karbonil-14- acetil-noroxikodon 6 ml diklór-metánnal készített oldatán 1 órán át (4 141 897 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint). Ezt követően az elegy illékony alkotórészeit bepároljuk, 0,26 g fehér habos anyagot kapunk, ami kvantitatív kitermelést jelent. IR (p): 5,67-5,93 (vs maximumok 5,73 és 5,83), 6,10 (w), 6,23 (w), 6,68 (m); CH2C12. NMR (8): 6,9-6,4 (m), 5,60 (s), 4,70 (s), 4,2-3,7 (m, metilcsoportra jellemző csúcs 3,90), 3,5—1,3 (m, metil-szingulettel 2,18-nál, metil-dublettel 1,85- nél); arány: 3:1:14:15; CDC13. Egy másik kísérletben 2,0 g (0,014 mól) a-klóretil-klór-formiát 1,3 ml diklór-etánnal készült oldatát adjuk 1,43 g (0,004 mól) 14-acetil-oxikodon 5,3 ml diklór-etánnal készült, 0 °C~ra lehűtött szuszpenziójához. Az elegyet 65 °C on melegítjük 24 órán át, majd visszafolyatás közben forraljuk 1 órán át, lehűtjük, bepároljuk és 1,95 g piszkosfehér színű, habos anyagot kapunk. A termék IR- és NMR-spektruma megegyezik a hiteles N-a-klóretoxi-karbonil-14-acetil-noroxikodon fenti adataival, de kis mennyiségű a-klóretil-klór-formiát van jelen az anyagban. 24. példa Nalbufin előállítása A (Da) általános képlet alá tartozó (Dal) általános képletű vegyületben R1 = metilcsoport, R2 = H, (oxikodon), a (Dali) általános képletű vegyületben R1 = metilcsoport, O II R2 = — C — O (14-ciklobutil-karbonil-oxi kodon), a (DalII) általános képletű vegyületben R' = —C02—CHC1 — CH3, csoport, R2 =—C—O, csoport a (DaIV) általános képletű vegyületben R1 O II = H ■ HC1; R2 = — C — O, csoport a (DaV) álta-O lános képletű vegyületben R’= — C—O csoport, R2=H; (N-ciklobutil-karbonil-noroxikodon); A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
