188065. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás tercier aminok dezalkilezésére
1 188 065 2 egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példájában leírt körülmények között az 1,2-diklór-etánt molárisán ugyanazon mennyiségű DTB-vel, azaz 8-dietil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-dibenzofuránnal helyettesítjük. Semmiféle reakció nem megy végbe akkor sem, ha a visszafolyató hűtővel a forralás időtartamát 48 órára hosszabbítjuk meg. 15. példa Az előzőek szerint járunk el, de vinil-klór-formiát helyett klóretil-klór-formiátot alkalmazunk és az amin hozzáadását -35 'C helyett - 5 °C-on végezzük. A reakciót a visszafolyató hűtővel való forralás folyamán gázkromatográfiásán (SE 30, 3,2 mm átmérőjű), (2,5 m hosszú oszlop, 250 °C hőmérsékleten, 2,2 kg/cm2 betáplálási nyomáson) követjük. A kivett mintákat nátrium-hidroxiddal kezeljük és azt állapítjuk meg, hogy a reakció lassú lefolyású. 48 óra eltelte után a monodezetilezett amint 40%-os kitermeléssel kapjuk úgy, hogy a reakcióelegyet a következőképpen kezeljük: metanol felesleggel 40 °C-on végzett 1 órás kezeléssel elbontjuk, 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist 10%-os hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, a vizes fázist éterrel mossuk, visszalúgosítjuk és éterrel újra extraháljuk. 16. példa Egy újabb kísérletben oldószer nélkül dolgozunk. A lombikba 50 ml, 2 mmól (480 mg) DTB-t és 3 ml (3,7 g, vagyis 26 mmól) a-klóretil-klórformiátot töltünk. Az elegyet 130 °C-ra melegítjük és 30 órán át reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet a 15. példában leírttal azonos módon kezeljük és így jobb, 83%-os a kitermelés. 17. példa Az előző kísérletet megismételjük, de ezúttal 5,6 mmól DTB-t és 11,2 mmól a-klóretil-klór-formiátot használunk. 30 órás 130 °C-on végzett reakció és a fentivel azonos módon végzett elválasztás után 89%-os a kitermelés. 18 18. példa A 16. példában leírttal azonos módon járunk el, de DTB helyett az V képletű dietilamint használjuk, amely csak abban különbözik a DTB-től, hogy cikloalkil-oldalgyűrűjében eggyel kevesebb szénatom van. 80%-os kitermeléssel kapjuk meg az izolált monodezetilezett terméket. 19. példa A 16. példában leírtakat ismételjük meg, de a DTB-t 8-dimetilamino-l,2,3,4-tetrahidrodibenzofuránnal helyettesítjük, és a reakcióidőt módosítjuk. 130 °C-on csupán egy órán át végzett reagáltatás és elkülönítés után monodemetilezett terméket kapunk, a hozam 86%. 20. példa 250 cm3-es, mechanikus keverővei, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és hűtővel ellátott lombikba 10,12 g (0,078 mól) a-klóretil-klór-formiátot és 50 ml vízmentes 1,2-diklór-etánt töltünk. Ezután 8 g (0,0708 mmól), 10 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban oldott N-etil-piperidint adunk hozzá és a hőmérsékletet -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át az oldószer forráspontján melegítjük (83 °C), majd szobahőmérsékletre hűtjük, az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz 40 ml tetrahidrofuránt és 2 ml vizet adunk, az elegyet másfél órán át 40 °C-on keverjük. Az infravörös spektroszkópiai analízis vC = 0 abszorpciós sávja 1720 cm“’-nél azt jelzi, hogy a reakcióelegyben marad karbamát. Az előző elegyhez 2,5 ml vizet adunk és másfél órán át ismét forraljuk a tetrahidrofurán forráspontján (66 °C), akkor az infravörös analízis még mindig karbamát-maradékot mutat. Miután a 3 órás kezelés után a karbamát klórhid-áttá alakulása még mindig; csak 50%-os, ismét 40 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez, és azt 45 percig 40-45 °C-on keverjük. Ekkor jó kitermeléssel nyerhető ki a piperidin-klórhidrát. Látható ebből, hogy a víz a karbamát szekunder amin-klórhidráttá alakulását lehetővé tezi, de a metanol ilyen szempontból előnyösebb. 21. példa O-Acetil-nortropin-hidrok lórid előállítása Az (A) általános képlet alá tartozó (AI) általános képletü vegyületben R = metilcsoport, az (Ali) általános képletü vegyületben R = —C02—CHC1—CH3 csoport az (Alii) általános képletű vegyületben R = — H-HCl (O-acetil-nortropin-hidroklorid Az O-acetil-nortropin-hidroklorid [(Alii) általános képletü vegyület] szintézise O-acetil-tropin [(Alt általános képletű vegyület] N-demetilezésével az első ilyen tipusú eljárás. Az O-acetil-nortropinhidroklorid [(Alii) általános képletű vegyület] hasznos közbenső terméke a gj/ógyászatban használatos alkil-nortropin-származékok szintézisének. Az O-acetil-tropin O-acetii-noríropin-hidrokloriddá való teljes átalakítása [(AI)—» (Alii)] 97%-os hozammal megy végbe a-klóretil-klór-formiátot használva N-demetilező reagensként. A reakció közbenső termékeként N-a-klór-etoxi-karbonil-nortropin, [(Ali) általános képletű vegyület] izolálható, ezt elkülönítjük és spektroszkópiásan azonosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
