188061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

188 061

2

ml kloroformot adunk. Az elegyet vízzel, nátriumklorid telített vizes oldatával, majd ismét vízzel mossuk a megadott sorrendben és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, 1,93 g 3,4- dihidro-8-hidroxi-6-metoxi-3-(nitro-oxi-metil)-2H-1-benzopiránt kapunk halvány sárga prizmák formájában, melyek olvadáspontja 80-82 °C (kitermelés 63,7%).

A kapott nitro-oxi-metil-vegyület 1,71 g-ját feloldjuk 14 ml In nátriumhidroxid-oldatban és 1,24 g epiklórhidrint adunk hozzá. A reakciót 50 "C-on 1 óráig végezzük, majd a reakcióelegyet az első példában leírt módon dolgozzuk fel. 1,59 g 3,4-dihidro-8-[(2,3-epoxi)-propoxi]-6-metoxi-3-(nitrooxi-metiI)-2H-l-benzopiránt kapunk, halvány sárga, viszkózus olaj formájában (kitermelés 76,2%).

A kapott epoxi-vegyület 1,0 g-ját feloldjuk 50 ml etanolban és 20 ml izopropilamint adunk hozzá. A reakciót 70 °C-on, 40 percig végezzük. A reakció befejeztével az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig alumínium-oxid-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 1,1 g 3,4-dihidro-8-[2-hidroxi-3- (izopropil-amino)-propoxi]-6-metoxi-3-(nitro-oximetil)-2H-l-benzopiránt kapunk, halványsárga viszkózus olaj formájában (kitermelés 92,4%). Elemanalízis: Ci7H26N207 képletre:

C H N

Számított (%) 55,12; 7,08; 7,56;

Talált (%) 55,16; 7,02; 7,55.

NMR spektrum 8 (CDC13):

1,08 (6H, d, J = 6Hz, —CH<£JJ3)

3,73 (3H, s, — OCH3)

4,48 (2H, d, J = 6Hz, —CH20N02)

6,20 (1H, d, J = 3Hz, aromás H)

6,42 (1H, d, J = 3Hz, aromás H)

IR spektrum: v folyadék film cm 1625, 1280 (N02)

4. példa

6-bróm-3,4-dihidro-8-[ l-hidroxi-2-( izopropilamino ) -etil]-3-( nitro-oxi-metil ) -2H-1 -benzopirán előállítása (D képletű vegyidet)

9,5 g 8-acetil-6-bróm-3,4-dihidro-3-hidroximetil- 2H-l-benzopiránt feloldunk 200 ml acetonitrilben és keverés, valamint hűtés közben 19 g füstölgő salétromsavat, 30,7 g ecetsav-anhidridet és 500 ml acetonitrilt tartalmazó oldatot adunk hozzá cseppenként, 5 részletben, mindegyiket 20 perc leforgása alatt. A reakció befejeződése után az elegy pH- ját nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával 7,0- re állítjuk be és az elegyet 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítva 4,40 g 8-acetil-6-bróm-3,4-dihidro-3-(nitro-oxi-metil)-2H-1 -benzopiránt kapunk (kitermelés 44,4%).

A kapott nitro-oxi-metil-vegyület 200 ml-es kloroformos oldatát cseppenként hozzáadjuk 200 ml etilacetát és 6,00 g kupribromidot tartalmazó szuszpenzióhoz, keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A hozzáadás befejeztével az elegyet 2 óráig keverjük és 300 ml etilacetátot adunk hozzá. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. Az anyalúgot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, a megadott sorrendben. Az oldószert ledesztilláljuk és a kapott maradékot 200 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. 100 ml vízben oldott 0,53 g nátrium-bórhidrid-oldatot adunk hozzá és a reakciót 4 °C-on 1 óráig végezzük. A reakció befejeződése után az elegyet 2 normál sósavval megsavanyitjuk és 300 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és 8,5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a maradékhoz. Az így kapott elegyet 60 °C-on 15 óráig reagáltatjuk, majd utána szobahőmérsékleten 30 percig. A reakcióelegyet ezután 100 ml éterrel extraháljuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert desztillációval távolítjuk el. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 1,5 g 6-bróm-3,4-dihidro-8[(l,2-epoxi)-etil]-3-(nitro-oxi-metil)-2H-l-benzopiránt kapunk (kitermelés 34,1%).

NMR spektrum: 8 (CCL4)

2,45-3,20 (5H, m,—CH—CH2, (b) képletű csoport),

/O \

3,90-4,35 (3H, m,—CH — CH2, (c) képletű csoport),

4,50 (2H, d, J = 6Hz, —CH2ON02)

7.05 (2H, s, aromás H)

1.5 g-ot feloldunk a kapott epoxi-vegyületből 200 ml etanolban és 2,7 g izopropil-amint adunk hozzá. A reakciót 65 °C-on 3 óráig végezzük. Miután a reakció befejeződött, az oldószert ledesztilláljuk és a kapott maradékot alumíniumoszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 1,5 g 6-bróm-3,4-dihidro-8-[l-hidroxi-2-(izopropil-amino)-etil]-3- (nitro-oxi-metil)-2H-l-benzopiránt kapunk, színtelen, sűrű olaj formájában, kitermelés 85,7%. Elemanalízis: Ci5H21BrN2Os képletre

C

H

N

Számított (%)

46,28;

5,44;

7,20,

talált (%)

46,18;

5,50;

7,13.

NMR spektrum: 8 (CDC13):

1,10 (6H, d, J = 6Hz, —CH(CH3)2,

4,50 (2H, d, J = 6Hz, — CH20N02)

4,85-5,05 (1H, m, (e) képletű vegyület)

7,15 (2H, s, aromás H)

IR spektrum: v folyadékfilm cm '

1630, 1280 (N02)

5. példa:

3,4-dihidro-8- ( 2-hidroxi-3-( izopropil-amino ) - propoxi] -6- (2-nitro-oxi-etoxi) -2H-1 -benzopirán előállítása (E) képletű vegyület)

0,82 g 8-benziloxi-3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-lbenzopiránt feloldunk 300 ml vízmentes acetonban és 0,88 g vízmentes kálium-karbonátot és 1,07 g etil-brómacetátot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 7 óráig keverjük. A reakció befejeződése után az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9