188061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 061 2 Gyógyszerkészités. 1. példa Tabletták: (I) általános képletű vegyület 6 rész Kristályos cellulóz 50 rész Laktóz 34 rész 5 Kálcium-karboximetil-cellulóz 9 rész Magnézium-sztearát 1 rész A fenti alkatrészeket egyenletesen összekeverjük és 5 mm átmérőjű, valamint 50 mg súlyú tablettákká sajtoljuk, közvetlen tablettázással. Ezeknek a 10 tablettáknak a keménysége 6 kg és szétesési ideje 1 perc. Gyógyszerkészítés 2. példa Granulumok: (I) általános képletű vegyület 1 rész Kristályos cellulóz 25 rész Laktóz 40 rész Kukorica keményítő 32 rész Hidroxipropil-cellulóz 2 rész Etanol 25 rész Az A jelű alkatrészeket egyenletesen összekeverjük, majd a B oldattal összegyúrjuk. Az elegyet extrúziós módszerrel granuláljuk, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk és megszitáljuk. Gyógyszerkészítés 3. példa Finom eloszlású részecskék: (I) általános képletű vegyület 2 rész Kristályos cellulóz 20 rész Laktóz 50 rész Fehér szukróz 26 rész Hidroxiproil-cellulóz 2 rész A fenti alkotórészeket egyenletesen összekeverjük és 25 rész etanollal öszegyúrjuk. Az elegyet porkészítő-granuláló módszerrel granuláljuk, 50 °C-os levegővel szárítjuk és megszitáljuk. 30 35 Gyógyszerkészités 4. példa Kapszulák : (I) általános képletű vegyület 10 rész Laktóz 40 rész Kristályos cellulóz 30 rész Talkum 10 rész Az alkatrészeket egyenletesen elkeverjük és az elegy 90 mg-ját 5-ös számú kapszulába zárjuk. 40 45 1. példa 3,4-dihidro-8-[ 2-hidroxi-3- ( izopropil-amino ) - propoxi]-3- ( nitro-oxi-metil) -2H-benzopirán előállítása (A képletű vegyület) 23,95 g 3,4-dihidro-8-hidroxi-3-hidroximetil-2H- 1-benzopiránt feloldunk 270 ml tetrahidrofuránban és 14,8 g trietilamint adunk hozzá. Jéghűtés mellett történő keverés közben, 135 ml tetrahidrofuránban oldott 15,9 g klór-hangyasav-etilésztert 60 adunk hozzá cseppenként, 1,5 óra leforgása alatt. Az elegyet 2 °C-on 1,5 óráig keverjük. A reakció lezajlása után az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk és az anyalúgot csökkentett nyomáson desztilláljuk, a maradékból 50 ml etil-acetát hozzáadá- 65 50 55 sával oldatot készítünk. Az oldatot először 2 n sósavval, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 33,6 g (kitermelés 100%) 3,4-dihidro-8- etoxi-karboniloxi-3-hidroximetil-2H-l-benzopiránt kapunk. Ezt a terméket 520 ml acetonitrilben feloldjuk és hűtés, valamint keverés közben 22,47 g füstölgő salétromsavat, 35,76 g ecetsav-anhidridet és 75 ml acetonitrilt tartalmazó oldatot adunk hozzá cseppenként, 3 részletben 10 perc leforgása alatt. Az elegyet további 10 percig keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegy pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával 7,0-ra állítjuk be, majd az elegyet 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, majd az oldószer ledesztillálása után 39,7 g 3,4-dihidro-8-etoxikarboniloxi-3-(nitro-oximetil)-2H-l-benzopiránt kapunk (kitermelés 100%). NMR spektrum: 5 (CDCL3): 3,90-4,63 (6H, m, —CH20N02, —COOCH2CH3, (a) képletű csoport) 6,87- 7,10 (3H, m, aromás H) IR spektrum: v (folyadék film cm'1): 1770 (=C=0), 1630 (— N02) A kapott 3,4-dihidro-8-etoxikarboniloxi-3- (nitro-oxi-metiI)-2H-l-benzopirán 39,7 g-ját feloldjuk 280 ml metanolban és 160 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. A reakció befejezése után a reakcióelegy pH-ját 2 n sósavoldat hozzáadásával 5,0-re állítjuk be. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátriumklorid telített vizes oldatával mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 27,6 g sötétbarna viszkózus olajat kapunk. Az olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Ezután 18,1 g 3,4-dihidro-8-hidroxi-3-(nitro-oxi-metil)-2H-1 -benzopiránt kapunk (kitermelés 60,3%). Ezt a vegyületet 240 ml dioxánban feloldjuk, és 80,15 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és 32,2 ml epiklórhidrint adunk hozzá. Az elegyet 50 °C-on 2 óráig reagáltatjuk. A reakció befejeződése után 500 ml kloroformot adunk hozzá és az elegyet nátriumklorid telített vizes oldatával mossuk és megszárítjuk. Az oldószernek csökkentett nyomáson történő ledesztillálása után 22,5 g barna viszkózus olajat kapunk. Az olajat szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Ezután 16,35 g 3,4-dihidro-8-[(2,3- epoxi/propoxi]-3-(nitro-oxi-metil)-2H-1 -benzopiránt kapunk (kitermelés 72,5%). NMR spektrum: 5 (CDC13): 2,28-3,10 (5H, m, (b) képletű csoport, —CH2 — CH—ch2, O 3,25-3,57 (1H, m, —CH2—CH—CH2) O 3,92-4,38 (4H, m, — CH2—CH—CH2, (a) képletű csoport) 7
