188061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 061 2 A találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű benzopirán-vegyületek, valamint azok savaddíciós sóinak előállítására, melyek különböző gyógyászati hatással rendelkeznek. Ilyenek például a vaszkuláris simaizomzatot lazító hatás, az a- és 5 ß- adrenerg blokkoló hatás, melynek következtében a szívverés sebessége csökken, a miokardiális oxigénfogyasztást csökkentő hatás, a véráramlást növelő, valamint a vérnyomást csökkentő hatás. Ennek következtében, az új vegyületek a kardio- 10 vaszkuláris betegségek kezelésére alkalmasak. A találmány tárgya továbbá eljárás a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületeket az 3 irodalomban eddig még nem írták le, ezek tehát új vegyületeknek tekinthetők. Ezekben az új (I) általános képletű vegyületekben A jelentése vegyértékkötés, vagy —O—Élcsoport, melynek oxigénatomja kapcsolódik a ben- 21 zopiránvázhoz, R.! jelentése 3-5 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 3-5 szénatomszámú, dialkil-amino-alkilcsoport, amelyben az alkilrészek rovid-szénláncúak, nitro-oxi-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 25 3-5 szénatomszámú, vagy olyan fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-5 szénatomszámú, és a feni lesöpört egy rövidszénláncú alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, nitro-csoport, kar- 30 bamoilcsoport, rövidszénláncú alkil-csoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, rövidszénláncú alkeniloxi-csoport, vagy acetilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom, vagy nitrocsoport, és B jelentése közvetlen kötés, 1-7 szénatomszámú alkiléncso- 35 port-, —O-alkilén-csoport, amelynek oxigénatomja kapcsolódik a benzopiránvázhoz, és ahol az alkilénrész rövidszénláncú, vagy —CONH-alkiléncsoport, amelynek karbonilcsoportja kapcsolódik a benzopiránvázhoz és ahol az alkilénrész rövid- 40 szénláncú, és n értéke 1 vagy 2, azzal a megszorítással, hogy ha n értéke 2, B jelentése metiléncsoport. A 2 804 625 és a 2 805 404 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat, valamint a 3278 számú európai, és a 149 937/1978 számú japán 45 közrebocsátott szabadalmi bejelentések leírnak olyan vegyületeket, melyeknek ß-adrenerg blokkoló hatása van. Az ismert vegyületek a találmány szerintiektől a gyűrű szerkezetében és abban különböznek, hogy a korábbi vegyületekben nincs —(B- 50 ONOz)n csoport, ami viszont megtalálható az (I) általános képletű vegyületekben. A gyógyászati hatás szempontjából is különböznek egymástól, mert míg a korábbi vegyületeknek nincs vérnyomáscsökkentő illetve véráramlást növelő hatása, addig 55 a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek rendelkeznek ezekkel. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az alábbi módon állíthatjuk elő: valamely (VI) általános képletű vegyületet, 60 amelyben Z jelentése —CH—CH2 csoport, vagy O —CH(ON02)—CH2— képletű csoport és A, B, I Híg R2, valamint n jelentései a fentiek, valamely NH2R) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelyben R, jelentése a fenti, és a kapott vegyületből kívánt esetben egy savval savaddíciós sót képezünk. A reakcióvázlat az (I) általános képletű vegyületek előállítását szemlélteti, beleértve a (VI) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását is a (III) általános képletű vegyületből. A reakcióvázlat szerint a (VI) általános képletű vegyületet megkaphatjuk, ha egy (III) általános képletű vegyületből glicidil-képzö reakcióval, epoxidációval vagy halogén-hidrin-képző reakcióval előállított (IV) általános képletű vegyületet nitrát-észter képző reakciónak vetünk alá, vagy ha valamely (V) általános képletű vegyületet, melyet a (III) általános képletű vegyületből nitrát-észterképző reakció segítségével kaphatunk meg, glicidil-képzö reakciónak, epoxidációnak, vagy halogén-hidrinképző reakciónak vetünk alá. A reakciókat a következőkben részletesen bemutatjuk. /. Nitrát - és: 1er k épzö reakció A (III) és (IV) általános képletű vegyületekkel kapcsolatos nitrát-észter képző reakciót úgy végezzük, hogy a (III) vagy (IV) általános képletű vegyületeket, valamely nitrát-észterképző szerrel, például füstölgő salétromsavval, vagy füstölgő salétromsav és ecetsav-anhidrid elegyével, vagy füstölgő salétromsav és kénsav elegyével hozzuk érintkezésbe, viszonylag alacsony hőmérsékleten, valamely oldószer jelenlétében, vagy anélkül. Például, a reakciót végezhetjük -40 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban, 1 perctől 1 óráig terjedő ideig. Más változat szerint ezt a reakciót úgy is elvégezhetjük, hogy a (III) vagy (IV) általános képletű vegyületekben levő —B—OH csoport hidroxilcsoportját halogénezzük, majd a terméket ezüstnitráttal kezeljük. A reakciót végezhetjük például szobahőfok és 90 °C közötti tartományban, 1 órától 10 óráig teijedő ideig. A halogénezést úgy is elvégezhetjük, hogy az illető vegyületet tozilezzük, vagy mezilezzük, majd ezután a kapott terméket dimetilformamidban valamely alkáli-halogenid jelenlétében melegítjük. A fenti reakcióknál használt oldószer valamely közömbös szerves oldószer, például acetonitril, dioxán, vagy tetrahidrofurán. A reagensek mólarányait tetszés szerint megválaszthatjuk. Az első módszer esetében a (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek 1 móljára kb. 1—10 mól reagenst használunk. Az utóbbi esetben a halogénezett termék 1 móljára kb. 2-10 mól ezüstnitrátot használunk. 2. Epoxidáció, glicidil-képzö reakció vagy halogén-hidridképző reakció Ha a (III), vagy (V) általános képletű vegyületekben Q jelentése hidroxilcsoport és egy másik hidroxilcsoport is van bennük jelen, a (IV), vagy (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben az T
