188059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilazol-származékok előállítására
1 188 059 2 A találmány tárgya eljárás antiarritmiás hatású 1 általános képletű új benzilazol-származékok - a képletben A jelentése 5-tagú telítetlen, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, piridil- vagy benzimidazolil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1 vagy 2 helyettesítővel: oxigénatommal (=0), 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal lehet szubsz\ \ tituálva; B jelentése ^CHR3 vagy ^C=CR4R5 általános képletű csoport, amelyekben R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R1—N—R2 jelentése 1-pirrolidinil-csoport; X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom - és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, tercbutil-csoportot jelent. Az 1-4 szénatomos alkoxi-csoport metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxicsoportot jelent. A 2-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil-csoportot jelent. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az 5-tagú telítetlen, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport például pirrolil-, imidazolil- vagy triazolil-csoport, amelyen adott esetben 1-2 0X0-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport szubsztituens lehet. Az I általános képletű vegyületek gyógyszerészelileg elfogadható savaddíciós sóira példaként szervetlen savakkal, például kénsavval, sósavval, hidrogén-bromiddal vagy foszforsavval alkotott sók és szerves savakkal, például ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, almasavval, borostyánkősavval, borkősavval, fahéjsavval, benzoesawal, metánszulfonsavval vagy aszorbinsawal képzett sók szolgálnak. Az I általános képletű vegyületeket az [A] reakcióvázlaton ábrázolt módon -ahol A, B, R1, R2, X, Y és Z jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos; és Q jelentése halogénatom (például klóratom, brómatom, jódatom) vagy valamilyen könnyen lehasadó csoport (leaving group) (például toziloxi-csoport) - állítjuk elő. Ennek megfelelően az I általános képletű vegyület előállítása úgy történik, hogy egy III általános képletű fenolszármazékot egy V általános képletű ephihalogénhidrinnel vagy 2,3-epoxi-propil-észterrel reagáltatunk, és a keletkező II általános képletű epoxidot egy IV általános képletű primer vagy szekunder aminnal I általános képletű vegyületté alakítjuk. A fent vázolt reakciólépések részletesebben kifejtve a következők: •> 1. reukciólépés: A III általános képletű fenolszármazékot az V általános képletű epihalogénhidrinnel (például epibrómhidrinnel, epiklórhidrinnel), 1,2-epoxipropil-észterrel (például /2,3-epoxi-propiIj-toziláttal valamilyen bázis, például alkálifém-hidroxid, alkálifém-hidrogén-karbonát, alkálifém-karbonát, alkáiifém-alkoholát vagy alkálifém-hidrid jelenlétében reagáltatjuk valamilyen megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban, benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban szobahőmérséklettől a használt oldószer forráspontjáig (például 15-120 °C-ig) terjedő hőmérsékleten. 2. reakciólépés: A kapott II általános képletű epoxidot a IV általános képletű primer vagy szekunder aminnal, például metil-aminnal, etil-aminnal, izopropil-aminnal, butil-aminnal, izobutil-aminnal, szek-butilaminnal, terc-butil-aminnal, dimetil-aminnal, metil-et il-aminnal, dietil-aminnal, dipropil-aminnal, diizopropil-aminnal, metil-butil-aminnal, metilizobutil-aminnal vagy etil-butil-aminnal valamilyen megfelelő oldószer, például valamilyen alkohol íigy például metanol, etanol), éter (így például dietil-éter, tetrahidrofurán) vagy szénhidrogén (például benzol, toluol, xilol) jelenlétében vagy anélkül reagáltatjuk szobahőmérséklettől a használt oldószer forráspontjáig (például körülbelül 25 °C-tól körülbelül 100 °C-ig) terjedő hőmérsékleten. Általában a IV általános képletű amin fölöslegben alkalmazott mennyisége játszathatja az oldószer szerepét. A III általános képletű kiindulási fenolszármazékot a [B] reakcióvázlaton ábrázoltak szerint - ahol W jelentése halogénatom (például klóratom, brómatom vagy jódatom); és A, R4, R5, X, Y és Z jelentése az előbb megadottakkal azonos - állítjuk elő. Először egy Illa általános képletű vegyületet állítunk elő egy VI általános képletű acetofenon-származék valamilyen VII általános képletű tionilvagj karbonil-vegyülettel valamilyen alkalmas oldószerben (például diklór-metánban, 1,2-diklóretánban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, dimetil-formamidban) szobahőmérsékleten vagy hűtés vagy melegítés (előnyösen 10 °C-tól 60 °C-ig) közben való reagáltatásával. Például 2-[l-(l-imidazolil)-vinil]-fenol [Tetrahedron Letters, 52, 5011 (1979)] és 2-[l-(l-benzimidazolil)-vinil]-fenol [Synthetic Communications, 10 (7), 559 (1980)] előállításé .közlik Ogata és munkatársai. Utána a IHb általános képletű vegyületet - amely képletben B jelentése alkiléncsoport - a Illa általános képletű vegyület szokásos módon végzett hidrogénezésével állítjuk elő. Egy lile általános képletű másik kiindulási vegyületet a [C] reakcióvázlat szerint - ahol W' jelentése valamilyen reakcióképes csoport, például halogéné tóm vagy észtercsoport (például toziloxicsoport); és A, X, Y és Z jelentése az előbb megadottakkal azonos - állítunk elő. A VIII általános képletű vegyület IX általános képletű vegyülettel való reagáltatását valamilyen alkalmas oldószerben (például dimetil-formamid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
