188058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás királis benzil-merkapto-propionil-amino-származékok előállítására
1 188 058 2 A találmány tárgya új eljárás királis 2-(2-benzil- 3-merkapto-propionil)-amino-1 -alkanolok, valamint királis 2-(2-benzil-3-metil-merkapto-propiohil)-amino-4-metil-tio-vajsavak előállítására. Ezek a vegyületek előnyös hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre, a klinikai gyakorlatban fájdalomcsillapítóként vagy görcsoldóként alkalmazhatók, ezenkívül olyan rendellenességek kezelésére is felhasználhatok, amelyekben az endogén enkephalin szint a normálisnál alacsonyabb. A vegyületek említett hatásai valószínűleg annak tudhatok be, hogy ezek a vegyületek gátolják az enkephalinázt, amely egy olyan dipeptidil-karboxi-peptidáz, amely specifikusan hasítja az enkephalinok Gly3-Phe4 kötését. Az enkephalinok olyan vegyületek, amelyekről azt tartják, hogy a jeleket továbbítják a központi idegrendszeren belül. Az enkephalinok inhibitorai értékes hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre. Roques és munkatársai (Nature, 288., 286-288. oldal, 1980.) nemrégen azt közölték, hogy az N-(2- benzil-3-merkapto-propionil)-glicin (thiorphan) specifikus enkephalináz inhibitor. Közleményük szerint ez a vegyület egéren fájdalomcsillapító hatást mutat az úgynevezett „forró lemezről való leugrást vizsgáló” tesztben, a hatás azonban nem jelentkezik az úgynevezett „farok visszahúzást vizsgáló teszt”-ben. Ondetti és munkatársai a 4 046 889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (XX) általános képletű vegyületeket írták le, a képletben - amely meglehetősen sok vegyületet ölel fel - R‘ hidrogénatomot vagy RfCO— általános képletű csoportot, Rb és Rc hidrogénatomot, alkilvagy fenil-alkil-csoportot, Rd hidrogénatomot, hidroxil- vagy alkilcsoportot, Re hidroxil-, alkoxivagy aminocsoportot, Rf alkil-, fenil- vagy fenilalkil-csoportot jelent, p értéke 0, 1 vagy 2 és q értéke 1,2 vagy 3, ezek a vegyületek az angiotenzint átalakító enzim inhibitorai, értékes vérnyomáscsökkentő szerek. Ondetti és munkatársai szerint a fenti vegyületek közül azok az előnyösek, amelyeknek a képletében Rb és Rc jelentése a fenil-alkilcsoporttól eltérő, különösen előnyösek a prolinszármazékok, azaz az olyan vegyületek, amelyekben q értéke 2 és Rd hidrogénatomot jelent. A (XXI) képletű, ebbe a csoportba tartozó vegyület a captopril márkanevet kapta. A (III) és (IV) képletű vegyületeket a 4 112 119 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Az előállításukat több lépésben végzik. Először egy tiosavat akrilsawal reagáltatnak, a terméket (3-metil-merkapto-propil)glicinnel kapcsolják és az így keletkező vegyületet ammonolízissel alakítják a végtermékké. Egy másik módszer szerint a (3-metil-merkapto-propil)glicint halo-propionsawal hozzák reakcióba és a terméket tiosawal reagáltatják, A találmány egyrészt az (I) és (II) általános képletű királis vegyületek előállítására vonatkozik, amelyeknek a képletében X hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoportot, fluor-, klór- vagy brómatomot jelent, R hidrogénatomot képvisel, n értéke 1, 2, 3 vagy 4 és R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport. Ezek közül a vegyületek közül azok az előnyösek, amelyeknek a képletében n értéke 2 és R1 metilcsoportot jelent. Ezen a vegyületcsoporton belül a legelőnyösebb vegyületek képletében X p-klór-atomot, p-metoxi-csoportot vagy hidrogénatomot jelent. A találmány tárgyát képezi továbbá a (III) és (IV) képletű vegyületek, valamint azok gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására irányuló új eljárás is. A sók az alkálifémsókat, például a nátrium- és káliumsókat, az alkáliföldfémsókat, így a kalcium- és magnéziumsókat, az alumíniumsókat, ammóniumsókat, valamint a szerves bázisokkal, például aminokkal, így N,N-dibenzil-etiléndiaminnal, kolinnal, dietanol-aminnal, etiléndiaminnal, N-metil-glükaminnal, N-benzil-fenetil- j aminnal, dietil-aminnal, piperazinnal és 2-amino-2- * hidroxi-metil-l,3-propán-dioIlal alkotott sókat foglalják magukban. Elkülönítés, tisztítás vagy meghatározás céljára más, gyógyászatilag általában nem elfogadható sóknak tartott sókat is használhatunk, ilyen például a diciklohexil-amin-só.' A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek enkephalináz enzim inhibitorok, ezért melegvérűeken fájdalomcsillapító és görcsoldó hatást mutatnak. Az (I) és (II) általános képletű hidroxil-vegyületeket könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy a megfelelő, védett merkaptosavat a megfelelő aminnal reagáltatjuk. Ezt az eljárást az A) reakcióegyenlet ábrázolja, a képletekben R, X, n és R1 a fenti jelentésű és Q valamely kén-védőcsoportot, így benzoil- vagy acetilcsoportot jelent, amelyet a következő szolvolízis során szelektíven eltávolítunk. A sav és az amin öszekapcsolását a peptidkémiából ismert módszerekkel valósítjuk meg, a savat és az amint lényegében mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, hogy a kitermelés maximális, az alkohol lehetséges acileződése pedig minimális legyen. A jelen esetben különösen előnyös, ha a savat valamilyen savklorid előállítására alkalmas szerrel (például oxalil-kloriddal vagy szulfonil-kloriddal), valamilyen közömbös, alacsony forráspontú oldószerben, így metilén-kloridban egyszerűen savkloriddá alakítjuk. Ennek során a hőmérséklet nem kritikus, előnyös azonban, ha a reagáltatást 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (Ha oldószerként metilén-kloridot használunk, a hőmérséklettartomány felső határának a közelében a nyomást kissé meg kell növelni.) A sav-kloridot vákuumban való lepárlással különítjük el az oldószertől és a reagens fölöslegétől, majd valamilyen közöm- 4 bős oldószerben újra feloldjuk és lassan hozzáadjuk az amino-alkohol és legalább egy mólekviva- —» lens tercier amin, így trietil-amina vagy N-metil- ** merfolin oldatához. A hőmérséklet ebben az esetben sem kritikus, alkalmas például a 0-50 °C. A hőmérséklettartomány alsó határa körüli hőmérsékletek előnyösek. Ha a szintézishez racém savat használunk, a keletkező diasztereoizomereket (epimereket) a szokásos frakcionált kristályosítással vagy kromatográfla segítségével választhatjuk szét. Az elválasztást a védőcsoport eltávolítása után is elvégezhetjük ugyanezekkel a módszerekkel. Ha az egyik diasztereoizomer előállítása a kívánatos, ki-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
