188037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolino-azetidinon-származékok előállítására
1 .188 037 2 A találmány oxazolino-azetidinon-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az utóbbi években jelentős mértékben meggyorsultak a szerkezetileg különböző - antibiotíkus hatású - béta-laktámok szintézisére irányuló kutatások. Különösen nagy súlyt fektettek olyan új, antibiotikus hatású béta-laktámok előállítására, amelyek nemcsak a C-6 vagy C-7 oldallánc, vagy a cefalosporin esetében a C-3 csoport, szerkezetében térnek el, a természetesen előforduló penicillinektől és a cefalosporinoktól, hanem a gyűrű-heteroatom azonosságában is (például oxigén, nitrogén vagy szén a kén helyett). Ilyen új, antibiotíkus hatású béta-laktámok kutatása folyamán a kutatók a mono- és biciklusos béta-laktám közbenső termékek számos képviselőjét állították elő. . A találmány tárgya eljárás olyan béta-laktámtartalmú biciklusos vegyületek előállítására, amelyek közbenső termékekként kerülnek felhasználásra antibiotíkus hatású béta-laktámok előállításánál. A találmány közelebbről megjelölve (A) és (A') általános képletű oxazolino-azetidinon-származékok előállítására vonatkozik, e képletben Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport. Az eljárás abban áll, hogy (B) vagy (B') általános képletű szulfinsavat oxidáló szerrel reagáltatunk. A képletekben . M lítium-, kálium- vagy nátriumatom, ammonium- vagy helyettesített ammóniumcsoport; Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, R, lítium-, kálium- vagy nátriumatom, benzhidril- vagy 4-nitrofenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport és R jelentése 4-(diklórbenzoxi-karbonilamino)-4- (benzhidril-karboxilát)-butil-, toluil-, fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy tienilcsoport. Ahogy a fenti levezetésből látható a találmány oxazolmoazatidinon-származékok előállítására irányul, amelyek hasznos közbenső termékek antibiotikus hatású béta-laktámok szintézisénél. A „helyettesített ammóniumcsoport” megnevezés kationokra, így tetrametil-ammónium-, tetraetil-ammónium-, tetrabutil-ammónium-, tributilammónium-, trimetil-ammónium-, trietil-ammónium-, tribenzil-ammónium-, trihexil-ammónium-, trimetil-fenil-ammónium-, trifenil-ammóniumcsoportra és hasonló csoportokra vonatkozik. Olyan találmány szerinti eljárással előállított oxazolino-azetidinonokat, amelyekben Y hidrogénatom (I), vagy (II) általános képletű azetidinon-szulfinsavakból állítunk elő, a képletek ben R és R, jelentése az előzőekben megadott. Ezeket az azetidinon-szulfinsav kiindulási anyagokat a megfelelő szulfinilkloridokból állítjuk elő, ezeket pedig olyan megfelelő penicillin-szulfoxidokból kapjuk, amelyek vagy természetes vagy epikonfigurációjúak. Ezek a módszerek a 4 159 266. és a 4 165 315. számú amerikai szabadalmakban vannak leírva. Olyan találmány szerinti oxazolino-azetidinonokat, amelyekben Y hidroxicsoport (III) általános képletű azetidinon-szulfinsavakból állítunk elő, e képletben R és R, jelentése a fenti. Ezeket az azetidinon-szulfinsav kiindulási anyagokat a (IV) általános képletű cefalosporin-szulfon elektrolitikus redukciójával kaphatjuk. A (IV) általános képletű epimer szulfon elektrolitikus redukcióját olyan potenciálnál vitelezzük ki, amely afelett a redukciós potenciál felett van, amely szükséges a szulfon hasítására a cefalosporin-szulfon kiindulási anyag C2 kötésénél. A redukciót az elektrolízis körülményei között stabilis folyékony közegben, így poláros szerves oldószerben, vízben vagy a kettő elegyében végezzük. Abban az esetben, ha a közeg poláros szerves oldószert tartalmaz, akkor proton-forrásként körülbelül 0-5 pKa értékű karbonsavat alkalmazunk legalább egy mólegyenértéknyi mennyiségben egy mólegyenértéknyi cefalosporin-szulfonra számítva. Abban az esetben, ha a közeg víz és nincs jelen szerves oldószer, a közeg pH-ja 3 és 9 között van. Az elektrolízist valamely alkálifémsó, ammóniumsó vagy helyettesített ammóniumsó elektrolit jelenlétében a folyékony közeg fagyáspontjától körülbelül 40 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük. A fenti elektrolitikus reakció részletesebben le van Írva a 442 075 számú amerikai találmányi bejelentésben, ez megfelel a 3925/83. sz. közzétett magyar bejelentésnek. (T/32 558) A (IV) általános képletű epimer-szulfont valamely megfelelő 3-acetoxi-cefalosporinból kaphatjuk egy reakciósorban, amely oxidációból, epimerizálásból és dezacetilezésből áll. A 3-acetoxi-metil-cefalosporin szulfonná való oxidációját a legjobban vizes reakcióközegben végezzük, amelynek a pH-ját 5,0 és 6,0 között tartjuk. Az oxidációt feleslegben alkalmazott káliumhidrogénperszulfáttal hajtjuk végre. Az oxidáció körülbelül 15 °C és 45 °C között megy a legjobban végbe. A szulfont úgy nyerjük ki a vizes reakcióközegből, hogy az elegyet megsavanyítjuk, így szabad szulfon-karbonsavat képezünk, amelyet azután alkalmas, vízzel nem elegyedő oldószerrel, így etilacetáttal, extrahálunk. Ezt a módszert részletesen ismerteti a 442 079 számú amerikai találmányi bejelentés, mely megfelel a 3921/83. sz. közzétett magyar bejelentésnek. (T/32 119) A szulfon-szabad savat előnyösen vizes közegben a következő módon epimerizáljuk. A szulfonszabad sav vízzel készített szuszpenzióját olyan vizes nátrium-acetát-oldattal kezeljük, amely legalább mólegyenértéknyi nátrium-acetátot tartalmaz. Ezután vizes piperazin-oldatot adunk cseppenként az elegyhez mindaddig, ameddig a pH körülbelül 9,5 és 10 között nem lesz. A pH beállítása után az epimerizációs elegyet körülbelül 5-15 percig keverjük. Ezután etil-aCetátot adunk az elegyhez és körülbelül 2,0pH-ra savanyítjuk tömény hidrogénkloridoldattal. Az epimer szulfonszabad savat etil-acetáttal extraháljuk. Az eljárás bővebben le van írva a 442 077 számú amerikai találmányi bejelentésben, mely megfelel a 392/83 sz. közzétett magyar bejelentésnek. (T/32 603) Az epimerizációs terméket, a 7-(S)-acil-aminocefalosporánsav-szulfont ezután acetil-észterázzal dezacilezzük és így a 7-(S)-acil-amino-3-hidroximetil-cefalosporin-szulfont állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 2
