188008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok epimerizációjára
188 008 i. v. (K Br) 3320,1789,1752,1657,1533,1492,1271, 1220, 1178, 1030, 758, 500 m'1 n. m. r. (CDC13) ô 0,94 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 4,63 (s, ÍH), 5,18 (d, 1H, J = 0,8), 5,45 (dd, 1H, J = 7, t J'=0,8), 6,94 (s, 1 H); 5 Elemanalízis a C28H26N2O5S képlet alapján számított: C 66,92; H 5,21; N 5,57; S 6,38% talált: C 66,66; H 5,15; N 5,32; S 6,37%. 10 4. példa 6a-fenoxiacetamidopenicillánsav-1 ß-szulfoxid 15 ml metilénkloridhoz hozzáadunk 10 g (27,3 mmól) 6ß-fenoxiacetamidopeniciHünsav-lßszulfoxidot. Az így nyert sűrű szuszpenzióhoz 3.5 ml (27,3 mmól) klórtrimetilszilánt adunk, majd a reakcióelegyet - 20 “C-ra lehűtjük. Az elegyhez 15.2 ml (109,2 mmól) trietilamint csepegtetünk, és 5 perccel később további klórtrimetilszilánt (3,5 ml, 27.3 mmól) adunk hozzá. A hűtő-fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át kevertetjük, majd 3,1 ml (54,6 mmól) jégecetet adunk a reakcióelegyhez, és ezután 75 ml etilacetáttal felhígítjuk. Az így nyert oldatot egyszer telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal (8,024 g, 3.5 mól), majd egyszer vízzel mossuk. A fenti mosófolyadékoktól elkülönített vizes fázisokat metilénkloriddal mossuk, azután 6 mólos sósav oldattal megsavanyítjuk úgy, hogy pH-ja 2,2 legyen. A megsavanyított, vizes extraktumokat egy éjszakára hűtőszekrénybe helyezzük. A fenti metilénkloridos mosóoldatot szárazra bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot etilacetátban feloldjuk, és ezt az etilacetátos oldatot nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. Az elkülönített nátriumhidrogénkarbonátos fázis pH-ját 6 mólos sósav oldattal 2,2 értékre beállítjuk, és ezután egy éjszakára hűtőszekrénybe helyezzük. Az ily módon nyert kristályos savas anyagot szűréssel egyesítjük, vákuumban szárítjuk, és ily módon termékként a 6ct-fenoxiacetamidopenicillánsav-1 ß-szulfoxid monohidrátot nyerjük. (Kitermelés: 9,2 g, 97%): i. v. (KBr) 3560, 3518,3240,1770,1722,1683,1555, 1498, 1302, 1245, 1085, 1069, 997, 755 cnT1; n.m.r. (DMSO-d6) 8 1,19 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 4,21 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 5,15 (dd, 1H, J = 7, J' = 0,8), 9,23 (d, 1H, J = 7); Elemanalízis a C16H2oN207S képlet alapján számított: C 49,99; H 5,24; N 7,29; S 8,34% talált: C 50,06; H 5,46; N 7,15; S 8,22%. 15 20 25 30 35 40 45 50 5. példa Difenilmetil-6a-(p-tolilamido)-penicillanát- lß- 55 -szulfoxid 31 ml metilénkloridhoz hozzáadunk 25,8 ml (50 mmól) difenilmetil-6ß-(p-tolilamido)penicillanát-1 ß-szuifoxidot. Miután ezt az oldatot - 15 *C-6ú ra lehűtöttük, 10 perc alatt 16,8 ml (120 mmól) trietilamint csepegtetünk hozzá, azután 11 perc alatt cseppenként 8,9 ml (70 mmól) klórtrimetilszilánt adunk hozzá, és az így nyert reakcióelegyet — 10 *C hőmérsékleten 6 órán át kevertetjük. A re-6 5 akcióelegyet extraháljuk oly módon, hogy hozzáadjuk 170 ml 1 mólos sósav oldathoz, majd 93 ml metilénkloridot adunk hozzá, alaposan összerázzuk, és a szétvált fázisokat egymástól elkülönítjük. A vizes fázist további 15 ml metilénkloriddal extraháljuk, az így kapott szerves fázist pedig az előző extrakciónál elkülönített szerves fázissal egyesítjük. A vizes fázis pH-ját víz (100 ml) és híg nátriumhidroxid hozzáadással 6,5 és 7,0 közötti értékre beállítjuk. A vizes fázist újból metilénkloriddal extraháljuk, és az így nyert szerves fázist az előző szerves extraktumokkal egyesítjük. Az egyesített metilénkloridos extraktumokhoz 100 ml toluolt adunk, majd a metilénkloridot vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó toluolos oldatot 30 percre hűtőszekrénybe helyezzük, így a kívánt tennék kikristályosodik. A kristályos anyagot szűréssel izoláljuk, vákuumban szárítjuk, és ily módon 21,3 g difenilmetil 6a-(p-tolilamido)-penicillanát-l ß-szulfoxidot nyerünk (kitermelés 82,5%), melynek olvadáspontja 159-161 ‘C. i.v. (KBr) 3320,1781,1748,1651,1608, 1532,'1*500, 1273, 1223, 1182, 760, 705 cnT1; n. m. r. (CDC13) S 0,92 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,63 (s, 1H), 5,5 (d, 1H, J = 0,8), 5,42 (dd, 1 H, J = 7, J' = 0,8), 6,97 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J=7); Elemanalízis a C29H28N2O5S képlet alapján: számított: C 67,42; H 5,46; N 5,42; S 6,21% talált: C 67,71; H 5,72; N 5,69; S 5,89%. 6. példa Difenilmetil-6a-(p-tolilamido)-penícillanát-1 ß-szulfoxid 300 ml metilénkloridban feloldunk 258 g (0,5 mól) difenilmetil-6ß-(p-tolilamido)penicillanát-1 ß-szulfoxidot, az így nyert oldatot -15 'C-ra lehűtjük, és kevertetés közben 55 perces időintervallum alatt 210 ml (1,5 mól) trietilamint csepegtetünk hozzá. Ezután a kevertetett oldathoz 25 perc alatt cseppenként 95 ml (0,75 mól) klórtrimetilszilánt adunk, majd ezt az oldatot - 10 'C hőmérsékleten még 5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióedénybe 500 ml metilénkloridot adagolunk, az így nyert oldatot -10 °C-ra lehűtjük, ezt követően hozzáadunk 0 °C hőmérsékleten 500 ml 1 mólos sósav oldatot és kevertetjük. Az elegyet, miután 0 °C-on még 400 ml 1 mólos sósav oldatot adtunk hozzá, összerázzuk, a szétvált fázisokat szeparáljuk, és a vizes savas fázist kiöntjük. A metilénkloridos fázist 0 °C hőmérsékleten további 100 ml 1 mólos sósav oldattal extraháljuk, a fázisokat elkülönítjük, és ezt a vizes savas fázist is kiöntjűk. A metilénkloridos fázishoz 700 ml vizet adunk, és az így kapott elegyet erőteljesen kevertetjük. Az oldat pH-ját híg nátriumhidroxid oldattal 6,8-ra beállítjuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A metilénkloridos fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A metilénkloridot vákuumban részletenként történő bepárláusal eltávolítjuk, 500 ml metilalkoholt adunk hozi’Á, és ezeket a műveleteket kétszer megismételjük azért, hogy az összes jelen lévő metilénkloridot eltávolítsuk. A metilalkoholos oldatot 2 napra hűtőszekrénybe helyezzük, mely idő alatt 6
