188004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklooktánszármazékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 004 2-biciklo[3.3.0]oktán, 2ß-(3'-acetoxi-transz-1 '-oktenil)-3a-hidroxi-7-(3"-karboxi-propoxi)-cisz-biciklo[3.3.Ojoktán és 2ß-(3'-benzoil-oxi-transz-1 '-oktenil)-3a-benzoil-oxi-7-(3"-karboxi-propoxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán. Az alábbiakban nem korlátozó jelleggel példákkal mutatjuk be részletesebben a találmány szerinti eljárást. Preparatív példa (A) 5 g nátrium-hidridet szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadtunk 9 g 8-oxo-cisz-biciklo[4.3.0] non-3-én és 60 ml etanol elegyéhez, majd az elegyet 30 percig kevertük. A kapott keveréket vízre öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepárolva 8-hidroxi-cisz-biciklo[4.3.0]non-3-ént kaptunk. NMR színkép 8(CCl4-ban): 3,45 (1H, d), 4,0-4,5 (1H, m) és 5,65 (2H, s). A kapott termék két sztereoizomer (8a, 8ß) keveréke volt, és főtermékként 8a izomert tartalmazott. (B) Tri-szek-butil-lítium-bór-hidrid 15 ml oldatát (THF) -60 és -70°C között hozzáadtuk 1,36 g 8-oxo-cisz-biciklo[4.3.0]-non-3-én és 60 ml THF elegyéhez. Az elegyet 80 percig tovább kevertük - 60 és - 70 °C közötti hőmérsékleten, ezután hozzáadtunk vizes sósavat, majd az elegyet diklórmetánnal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáltuk, így 8a-hidroxi-cisz-biciklo[4.3.0]non-3-ént kaptunk. NMR színkép 8(CDCl3-ban): 4,18-4,48 (1H, m) 5,65 (2H, s). (C) 1 ml metán-szulfonil-kloridot 10 és 20 °C között hozzáadtunk 1 g 8a-hidroxi-cisz-biciklo[4.3.0] non-3-én, 4 ml trietil-amin és THF elegyéhez. Egy órán át tartó keverés után a kapott elegyet vízre öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot kétszer mostuk vízzel, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepárolva 8a-metán-szulfonil-oxi-cisz-biciklo[4.3.0] non-3-ént kaptunk. 1,228 g 8a-metán-szulfonil-oxi-cisz-biciklo[4.3.0] non-3-én 45 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 4,4 g nátrium-acetátot. Egy órán át tartó, 100-110 °C-on végzett keverés után a kapott elegyet vízre öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepárolva 8ß-acetil-oxi-ciszbiciklo[4.3.0]non-3-ént kaptunk. IR színkép: v^*m . = 1720. Ezt követően 0,86 g 8ß-acetil-oxi-cisz-biciklo[4.3.0] non-3-én, 6 ml metanol, 3 ml víz és 0,3 g kálium-hidroxid keverékét 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott keveréket vízre öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografálva 8ß-hidroxi-cisz-biciklo[4.3.0]non-3-0nt kaptunk. NMR színkép 8(CCl4-ban): 4,2-4,5 (1H, m) és 5,62 (2H, s). (D) 3,0 8a-hidroxi-cisz-biciklo[4.3.0]non-3-én 100 ml toluollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 2,0 g nátrium-hidridet (50%-os), majd az elegyet 30 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a kapott elegyhez szobahőmérsékleten hozzáadtunk 2 g 1-bróm-klór-propánt. Az elegyet 50 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd vízre öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepárolva egy olajat kaptunk. Az olaj 54 ml DMSO-dal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 4,0 g nátrium-cianidot. Az elegyet 30 percig kevertük 100-200 °C-on, majd hozzáadtunk 2,0 g nátrium-cianidot, és a kapott elegyet további 90 percig kevertük 100-200 °C-on. A reakcióelegyet vízre öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk és desztilláltuk, ily módon 8a-(3'-ciano-propoxi)-cisz-biciklo[4.3.0]non-3-ént kaptunk. Forráspont: 115-120 °C/1,0 Hgmm. (E) A (D) pontban megadottakhoz hasonló módon 8ß-(3'-ciano-propoxi)-cisz-biciklo[4.3.0]non-3-0nt állítottunk elő. NMR színkép 5(CCl4-ban): 3,43 (2H, t), 3,85-4,1 (1H, m) és 5,65 (2H, s). (F) 1,0 g 8a-(3'-ciano-propoxi)-cisz-biciklo[4.3.0]non-3-én 24 ml metanollal készült oldatába -50°C-on bevezettünk 3-4% ózont tartalmazó oxigént. Az elegyet 0,5 órán át kevertük -50 és -60°C között, majd -20°C-on hozzáadtunk 18 ml dimetilszulfidot. Miután az elegyet - 5 és - 20 °C között 2 órán át kevertük, a reakcióelegyet nitrogéngáz bevezetésével betöményítettük. A maradékot feloldottuk 20 ml metanolban, majd lehűtés után - 10 és - 15 °C közötti hőmérsékleten hozzáadtunk 12 ml 5%-os vizes nátriumhidroxidot. Miután az oldatot 25 percig kevertük - 10 és - 15 °C között, a kapott elegyet vízre öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepárolva 2ß-formil-3a-hidroxi-7a-(3'-ciano-propoxi)-cisz-biciklo[3.3.0] oktánt kaptunk. Wittig-reagensként (0,39 g nátrium-hidrid, 1,52 g dimetil-2-oxo-heptil-foszfonát és 66 ml THF) 10-25 °C-on hozzáadtuk a fent kapott aldol THF-nal készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd vízre öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65
