188004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklooktánszármazékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 004 2 nézium-halogén, majd kívánt esetben a ciano- vagy észtercsoportot hidrolizáljuk, a karboxilcsoportot észterezzük, a szabad vagy észterezett karboxilcsoportot redukáljuk, a szabad vagy észterezett karboxilcsoportot amidáljuk, a viniléncsoportot redukáljuk, a hidroxilcsoportot megvédjük, a védett hidroxilcsoportról eltávolítjuk a védőcsoportot és/vagy a cianocsoportot redukáljuk. 2. Azok az (la) általános képletű biciklooktánszármazékok, amelyek képletében X1, Y, A, R1, R2, R3 R4, mj és m2 jelentése a fenti, míg R9 jelentése 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely —(CH2)n—E általános képletű csoport, mely utóbbiban n értéke 1, míg E jelentése 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, fenilcsoport, úgy állíthatók elő, hogy valamely (V) általános képletű karbonil-vegyületet - az (V) általános képletben X2, Y, A, R1, R2, R4, mi és m2 jelentése a fenti - valamely M-R9 általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk - a képletben M és R9 jelentése a fenti -, majd adott esetben a ciano- vagy észtercsoportot hidrolizáljuk, a karboxilcsoportot észterezzük, a szabad vagy észterezett karboxilcsoportot redukáljuk, a szabad vagy észterezett karboxilcsoportot amidáljuk, a viniléncsoportot redukáljuk, a hidroxilcsoportot megvédjük, a védett hidroxilcsoportról eltávolítjuk a védőcsoportot és/vagy a cianocsoportot redukáljuk. 3. Azok az (Ib) általános képletű biciklooktánszármazékok, amelyek képletében, R1, R2, R3, R4, R5, Y, X1 és m, jelentése a fenti, úgy állíthatók elő, hogy valamely (VII) általános képletű alkoholt - a (VII) általános képletben R4, R5, m, és Y jelentése a fenti, R10 jelentése hidrogénatom vagy védett hidroxilcsoport, R11 jelentése hidrogénatom, vagy R10 és R11 együttesen egy egyes kötést képviselnek, ami így egy kettős kötést jelent azon szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak, míg R12 jelentése védett hidroxilcsoport - egy oxidálószerrel reagáltatunk, majd a kapott (VIII) általános képletű aldehidet - a (VIII) általános képletben R4, R5, R10, R11, R12, ra, és Y jelentése a fenti - valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a (IX) általános képletben X3 jelentése cianocsoport vagy észterezett karboxilcsoport, míg R’ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport -, majd adott esetben a ciano- vagy észtercsoportot hidrolizáljuk, a karboxilcsoportot észterezzük, a szabad vagy észterezett karboxilcsoportot redukáljuk, a szabad vagy észterezett karboxilcsoportot amidáljuk, a cianocsoportot redukáljuk és/vagy a védett hidroxilcsoportról eltávolítjuk a védőcsoportot. Az 1. és 2. reakcióvázlaton láthatók az egymás után következő lépések, amelyek révén a (III) vagy (V) általános képletű karbonil-vegyületekből vagy a (VII) általános képletű alkoholokból megkapjuk az (I), (la) és (Ib) általános képletű biciklooktánszármazékokat. Az 1. és 2. reakcióvázlatokban X1, X2, X3, Y, A, M, R\ R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R’, m, és m2 jelentése megegyezik a már megadottakkal. 1. lépés Az (I) általános képletű biciklooktán-származékok előállítása a (III) általános képletű karbonilvegyületekből a karbonilcsoport redukálása útján történik. A (III) általános képletű karbonil-vegyület úgy alakítható át a megfelelő alkohollá, hogy inert oldószerben (például tetrahidrofuránban, pentánban, hexánban, benzolban, toluolban, metanolban vagy etanolban) a karbonil-vegyületet egy redukálószerrel reagáltatjuk. A reakciót - 70 °C és szobahőmérséklet között folytatjuk le. Redukálószerként például trialkil-bór-hidridet (például litium-triizobutil-bór-hidridet), bisz(2,4,6- tri-terc-butil-fenoxi)-alumínium-hidridet, diizobutil-alumínium-2,6-di-terc-butil-4-metil-fenolt vagy 1, r-binaftil-2,2'-dioxi-alumínium-lítium-hidridet hasznaihatunk. A hidroxilcsoport megvédését vagy a védőcsoport eltávolitását hagyományos eljárásokkal végezhetjük el [lásd Protective Group in Organic Chemistry J. F. W. McOmie, 95-143 (1973)]. A viniléncsoport redukálását inert oldószerben és 0 °C és szobahőmérséklet között végzett katalitikus hidrogénezéssel hajthatjuk végre. 2. és 3. lépés Valamely (III) vagy (V) általános képletű karbonil-vegyület reakciója valamely M-R8 vagy M-R9 általános képletű szerves fémvegyülettel. A (III) vagy (V) általános képletű karbonilvegyűlet úgy alakítható át a megfelelő alkohollá, hogy a karbonil-vegyületet inert oldószerbén (például éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban) és -70°C és szobahőmérséklet között egy M-R8 vagy M-R9 általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatjuk. Az M-R8 vagy M-R9 általános képletű szerves fémvegyületek a hagyományos eljárások szerint állíthatók elő. 4. lépés A (VII) általános képletű alkoholok oxidálasát a hagyományos eljárásokkal végezzük megfelelő oxidálószer (például Collin-reagens, Sarett-reagens vagy piridinium-klór-kromát) jelenlétében, inert oldószerben (például diklór-metánban, diklór-etánban vagy piridinben) és 0 °C és szobahőmérséklet között. 5. lépés A (VIII) általános képletű aldehid Wittig-reakcióját úgy hajtjuk végre, hogy a (VIII) általános képletű vegyülettel inert oldószerben (például éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, hexánban vagy dimetil-szulfoxidban) és 0 °C és szobahőmérséklet között egy (IX) általános képletü Wittig-reagenssel reagáltatjuk. A (IX) általános képletű Wittig-reagens a hagyományos eljárásokkal állítható elő. A karboxilcsoport amidálását, az észterezett karboxilcsoport amidálását, a cianocsoport karboxilcsoporttá történő hidrolízisét, a ciano- vagy amidocsoport redukálását, az észterezett karboxilcsoport hidrolízisét, a karboxilcsoport észterezését, valamint a szabad vagy észterezett karboxilcsoport redukálását a 3. reakcióvázlat szemlélteti. A karboxilcsoport amidálását hagyományos eljárások szerint végezhetjük. Végrehajthatjuk például inert oldószerben (például éterben vagy tetrahidrofuránban) oly módon, hogy valamely (Ic) általános képletű karboxil-vegyületet vízelvonószer jelenlétében és 0 °C és szobahőmérséklet között vala3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
