187999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-pirimidinil)-piperazinil-alkil-aza-spiro-alkándionok előállítására
1 187 999 2 A találmány tárgya új eljárás az értékes pszichofarmakológiai hatású (IV) általálnos képletü N - (2 - pirimidinil) - piperazinil - alkil - aza - spiro - alkándionok - ahol n = 1 vagy 2, t = 4 vagy 5 — előállítására. A 3 717 634 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Yao Hua Wu és munkatársai eljárást ismertetnek N - (heteroaril) - piperazinil - alkil - aza - spiro - alkándionok előállítására. Az eljárás lényegéi a csatolt rajzon levő 1. reakcióábra szemlélteti [(1) + (2)—>-(3)], ahol n jelentése 4 vagy 5 egész szám, M alkálifémet, mint pl. nátriumot vagy káliumot jelent, X többek között klór-, bróm- vagy jódatom lehet, a spiro-glutárimidet és az N-(heteroaril)-piperazint összekötő A jel valamilyen 2-6 szénatomos kétvegyértékű alkiléncsoport, míg B egyebek között különféle heterociklusos csoportokat jelent, amibe a 2-pirimidinilcsoport jelentés is beletartozik. A jelen találmány szerinti eljárás eltér a Wu és társai által a 3 717 634 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárástól, a spiro-glutárimid alkilezését ugyanis közvetlenül az új spiro - kvaterner - ammonium - halogenidekkel valósítjuk rneg valamilyen bázis jelenlétében, és így nem szükséges előzetesen a spiro-giutáritnid fémsóját [az 1. reakcióábrán levő (1) általános képletü vegyületet] előállítani. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (I) általános képletü spiro - kvaterner - ammonium - halogenidet — ahol n értéke I vagy 2, Xe pedig halogenid-aniont jelent, egy (V) általános képletü spiro-szubsztituáít glutárimiddel kondenzálunk, ez utóbbi képletben t jelentése 4 vagy 5. Az eljárást lényegében véve ekvimoláris mennyiségű reaktánsokból kiindulva valamilyen folyékony reakcióközegben valósítjuk meg, egy erős bázis, mint pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát és hasonlók jelenlétében. így az (I) általános képletü spiro - kvaterner - ammonium - halogenidek és az (V) általános képletü glutárimidek kondenzációját valamilyen inert reakcióközegben és egy erős bázis, mint pl. alkálifém-oxid, alkálifém-hidroxid, alkálifém-amid, alkálifém-alkoholát vagy alkálifémkarbonát jelenlétében hajtjuk végre; különösen előnyös bázis a nátrium-karbonát és a kálium-karbonát. Folyékony reakcióközegként a kb. 80— 160 °C közötti forrásponttal rendelkezők előnyösek, mivel a reakciót így a kiválasztott reakcióközeg forráspontján kényelmesen meg lehet valósítani. Az alkalmas inert reakcióközeg pl. dimetil-formamid, vagy valamilyen folyékony szénhidrogén, nilril, éter vagy alkanol, mint pl. xilol, acetonitril, dibutiléter, izopropanol, n-butanol, vagy a felsoroltakhoz hasonló lehet. A reakcióidő 2 órától 24 óráig terjed és ez bizonyos mértékben a reakcióhőmérséklettői és a választott oldószertől függ. A jelen találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja a (IVa) képletü 8 - [4 - [4 - (2 - pirimidinil) - 1 - piperazinil] - butit] - 8 - aza - spiro[4,5]dekán - 7,9 - dión előállítására szolgáló eljárás, melyet az jellemez, hogy (Va) képletü spiroglutárimidet folyékony reakcióközegben és erős bázis jelenlétében az (la) képletü spiro - kvaterner - ammonium - halogeniddel - e képletben Xe jelentése halogenid-ion — kondenzálunk. A 8 - [4 - [4 5 - (2 - pirimidinil) - 1 - piperazinil] - butil] - 8 - aza- spiro[4,5]dekán - 7,9 - diont a fenti eljárás segítségével igen előnyösen dimetil-formamid reakcióközegben és kálium-karbonát jelenlétében állítjuk elő. A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyülő létként alkalmazott (1) általános képletü spiro - kvaterner - ammonium - halogenidek - e képletben Xe halogenid-aniont képvisel, n = 1 vagy 2 - új, az irodalomban eddig nem ismertetett vegyületek. Előállítási eljárásuk a 185 967 lajstromszámon 15 megadott szabadalmunk tárgyát képezi. Az eljárás lényege az, hogy a (II) képletü 1 - (2 - pirimidinil)- piperazint egy erős bázis jelenlétében valamely íJII) általános képletü dihalogén-alkánnal - ahol X és X’ egymástól függetlenül klór-, bróm- vagy 20 jódatom és n jelentése 1 vagy 2, - reagáltatunk a reakció szempontjából inert oldószerben. Az eljárást közelebbről az alábbi 3. példa szemlélteti. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli 25 módjait közelebbről az alábbi 1. és 2. példa szemlélteti; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. 30 }. példa 8 - [4 - [4 - (2 - Pirimidinil) - I - piperazinil] - butil] 35 - 8 - aza - spiro[4,5]dekán - 7,9 - dión (IVa) képletü vegyület, n-butanolban végzett reakció 7,5 g (0,045 mól) 3,3-tetrameti!én-glutárimid, 15,4 g (0,045 mól) 8 - (2 - pirimidinil) - 8 - aza - 5 - azónia - spiro - [4,5]dekán - bromid és 6,2 g (0,045 40 mól) kálium-karbonát elegyét 250 ml n-butanolban 21 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott maradékot 45 percig ecetsavanhidriddel melegítjük, majd ezt is szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és az 45 elegyet vizes nátrium-hidroxid-oldatta! meglúgosítjuk. Az oldhatatlan anyagot elkülönítjük és vízzel mossuk. így 11,5 g (66,5 %-os kitermelés) szabad bázis alakjában levő 8 - [4 - [4 - (2 - pirimidinil) - 1 - piperazinil] - butil] - 8 - aza - spiro - [4,5]dekán 50 - 7,9 - diont kapunk, melynek olvadáspontja 90-98 °C. Ezt a szabad bázist izopropanollal felvesszük és tömény sósavval kezeljük. Az így előállított hidroklorid-sót izopropanolból kristályosítjuk és így anah5 litikailag tiszta 8 - [4 - [4 - (2 - pirimidinil) - 1 - piperazinil] - butil] - 8 - aza - spiro[4,5]dekán - 7,9 dión - hidrokloridot kapunk; op.: 201,5-202,5 °C. Analízis: a C2IH1|NS02.HC1 alapján: S0 számított: C = 59,77 %, H = 7,65 %, N= 16,60%, Cl = 8,40%; talált: C = 60,07 %, H = 7,72 %, N= 16,74%. Cl = 8,27%. 2
