187982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxigéntartalmú heterociklusos csoportot tartalmazó akrilsav-származékok előállítására
1 187 982 2 4 - (2 - Oxo - 4 - hidroxi - 6 - metil - 2H - pirán - 3 - il) - 4 - oxo - butén - 2 - sav előállítása 2,52 g (0,02 mól) 4 - hidroxi - 6 - metil - pirán - 2 - on és 6,6 g (0,05 mól) vízmentes alumíniumklorid 20 cm3 diklór-etánban készített szuszpenzióját 1,96 g (0,02 mól) maleinsavanhidriddel kezeljük. A kapott old_atot6 órán át forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet jég és 2 n sósav-oldat elegyére öntjük, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 1,2 g (26,8 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 288 °C. Elemanalízis: Számított C % 53,58 H % 3,60 Kapott C % 53,8 H % 3,6 1. példa 2. példa 4 - (2 - Furil) - 4 - oxo - butén - 2 - sav előállítása 4,4 g (0,04 mól) 2-acetil-furán, 3,68 g (0,04 mól) monohidratált glioxilsav és 6,72 g (0,08 mól) nátrium-hidrogén-karbonát elegyét 60 cm3 vízben 5 napig keverjük szobahőmérsékleten. A kapott oldatot szulfonsav-gyantán vezetjük át, hogy a sókat eltávolítsuk, majd szárazra pároljuk. A kapott olajos visszamaradó anyagot acetonban trituráljuk. Elválasztás után 0,8 g fehér szilárd anyagot kapunk, op. 115 —135 “C. A szűrlet szárazra párlásával 5,3 g (72%) tiszta olajat kapunk, amelynek képlete az NMR-spektrum alapján az (1) képletnek felel meg. 5 g így kapott olajat feloldunk 100 cm3 jégecet és 10 cm3 tömény sósav-oldat elegyében, majd 60-70°C hőmérsékleten melegítjük 10 órán át a kapott reakcióelegyet. Lehűlés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként etil-étert alkalmazunk. Így 2,2 g (49 %) cím szerinti vegyületet kapunk az eluátum bepárlásával, op. 147— 150 °C. A kapott terméket izopropanolból átkristályosítjuk, op. 158- 160 °C. Elemanalízis: Számított C % 57,84 H % 3,64 Kapott C % 57,7 H % 3,6 3. példa Transz - 4 - (2,5 - dimetil - oxazol - 4 - il) - 4 - oxo - butén - 2 - sav előállítása 11 g 4 - acetil - 2,5 - dimetil - oxazolt [Chem. Bér. 84, 96 (1951)] és 9,06 g (0,098 mól) monohidratált glioxilsavat 110 cm3 jégecetben forralunk 10 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, felvesszük a visszamaradó anyagot 200 cm3 vízben, megsavanyítjuk 2 n sósav-oldattal és egy éjszakán át állni hagyjuk. így 4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 180—182 °C. A kapott terméket aktív szenes kezeléssel etil-acetátból átkristályosítjuk, így 2 g cím szerinti terméket kapunk, op. 183- 185 °C. Elemanalízis: Számított C% 55,38 H % 4,65 N%7,18 Kapott C% 55,62 H % 4,58 N%7,11 4. példa 1 ransz - 4 - (3,5 - dimetil - izoxazol - 4 - íl) - 4 - oxo - butén - 2 - sav előállítása 3,8 g (0,027 mól) 4 - acetil - 3,5 - dimetil - izoxazolt ÍJ. Am. Chem. Soc. 97, 6489 (1975)] és 4,9 g (0,053 mól) monohidratált glioxilsavat összekeverünk 60 cm3 jégecettel és 6 cm3 tömény sósavoldattal, majd a reakcióelegyet 15 órán át forraljuk. Leh illés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, a keletkező kristályokat leszűrjük, mossuk és szántjuk. 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet benzol/etii-acetát-elegyből (3 : 1) átkristályosítunk, op. Í38- 140 °C. Elemanalízis: Számított C % 55,38 H % 4,65 N % 7,18 Kapott C% 55,33 H % 4,63 N % 6,99 Gyógyászati készítmények előállítása 5. példa Tabletták előállítása Tablettákat készítünk a következő összetételnek megfelelően: 2. példa szerinti vegyület 100 mg segédanyag 300 mg tabletta-összsúlyra (a segédanyagok a következők: laktóz, búzakeményítő, finomított keményítő, rizskeményítő, magnézium-sztearát, talkum) 6. példa Kapszulák előállítása Kapszulákat készítünk a következő összetételnek megfelelően: 2. példa szerinti vegyület 100 mg segédanyag 300 mg összsúlyra (a segédanyagok a következők: talkum, magnézium-sztearát, aeroszil) Farmakológiai vizsgálatok a) Toxicitás vizsgálata Az L D50-értéket egereknél orálisan adagolva határoztuk meg. A kapott eredmények: 1. példa szerinti vegyület LD^-értéke 350 mg/kg 2. példa szerinti vegyület LD50-értéke 750 mg/kg 3. példa szerinti vegyület LD^-értéke 350 mg/kg 4. példa szerinti vegyület LD50-értéke 350 mg/kg bj A gyomor váladékképződésének a gátlása A vizsgálatban H. Shay és társai [Gastro. Enterology 5, 43, (1945)] módszerét alkalmaztuk. Mintegy 200 g súlyú hím patkányokat használ-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
