187976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,11-dihidro-11-[(4metil-1-piperazinil)-acetil]- 6H-pirido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on előállítására
1 187 976 2 2. példa 5,11 - Dihidro - 11 - [ (4 - me til - 1 - piper azinil)- ace til ~ 6H - pirido[2,3 - b[ 1,4]benzodiazepin - 6- on 21 g (0,1 mól) 5-11 - dihidro - 11 - [(4 - metil - 1 - piperazinil) - acetil] - 6H - pirido[2,3 - b][l ,4]benzodiazepin - 6 - on 400 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját folyékony nitrogénnel - 60 °C- ra hűtjük, majd hozzácsepegtetjük 200 ml lítiumdiizopropil-amid (előállítva 20,2 g diizopropilaminból és n-butil-lítium hexánnal készült 1,3 mólos 153,8 ml oldatából) és 50 ml hexametil-foszforamid ugyancsak 60 °C-ra lehűtött oldatához. Ugyanezen a hőmérsékleten való 30 perces keverés után 24,7 g (0,10 mól) (4-metil-l-piperazinil)-benzil-acetát 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, és a keverést még két óra hosszat folytatjuk, majd a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre beállni. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyers terméket kovasavgél-oszlopon végzett kromatografálással, 3 : 1 arányú etil-acetát/metanol elegyet használva tisztítjuk. A kapott színtelen termék vékonyréteg-kromalogramja, infravörös és magmágneses rezonancia színképe szerint az 1. példa végtermékével tökéletesen azonos. Kitermelés: 21,8 g (62%). 3. példa 5,11 - Dihidro - 11 - [ (4 - metil - / - piperazinil) - acetil] ~ 6H - pirido[2,3 - b][ 1,4]benzodiazepin - 6 - on Az 1. példa szerint eljárva, 17,2 g (0,10 mól) 4 - metil - 1 - piperazinil - metil - acetátból a kívánt vegyület 20,2 g (57 %) mennyiségben keletkezik. Hasonló eredményeket kapunk (4 - metil - 1 - piperazinil) - n - propilr vagy - 2 - fenil - etil - acetátot használva. 4 4. példa 5,11 - Dihidro - 11 - [(4 - metil - 1 - piperazinil)- acetil] - 6H - pirido[2,3 - h][ 1,4]benzodiazepin - 6 - on Az 1. példával analóg módon eljárva 21 g (0,1 mól) 5-11 - dihidro -11 - [(4 - metil - 1 - piperazinil)- acetil] - 6H - pirido[2,3 - b][l,4]benzodiazepin - 6- on 36 g (0,15 mól) (4- metil -1 - piperazinil) - hexil- acetáttal reagáltatunk. Oszlopkromatográfiás tisztítás után 11,9 (34,7%) színtelen anyagot kapunk, amely metanolból való átkristályosítás után 222 — 224 °C-on olvad, és a spektroszkópiai adatok szerint tökéletesen azonos az 1. példa végtermékével. 5. példa 5,11 ~ Dihidro - 11 - [(4 - metil - 1 - piperazinil)- acetil] - 6H - pirido[2,3 - b][ 1,4]benzodiazepin - 6 - on Az 1. példával analóg módon eljárva 21 g (0,1 mól) 5-11 - dihidro - 11 - [(4 - metil - 1 - piperazinil)- acetil] - 6H - pirido[2,3 - b][l,4]benzodiazepin - 6 - ont 41,4 g (0,15 mól) (4 - metil - 1 - piperazinil) - 3 - fenil - propil - acetáttal reagáltatunk. Oszlopkromatográfiás tisztítás után 14,5 g (41,4%) színtelen terméket kapunk, amely metanolból való átkristályosításítás után 222- 225° C-on olvad, és spektroszkópiai adatai szerint tökéletesen azonos az 1. példa végtermékével. 6. példa 5,11 - Dihidro - 11 - [(4 - metil - 1 - piperazinil)- acetil] - 6H - pirido[2,3 - b][ 1,4]benzodiazepin - 6 - on 21 g (0,1 mól) 5-11 - dihidro - - 6H - pirido[2,3 - b][l ,4]benzodiazepin - 6 - on 400 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben, -10°C-on lassan hozzácsepegteljük fenil-lítium benzol és éter 75 : 25 arányú elegyével készült körülbelül 2 mólos oldatának 150 ml-ét. A reakciókeveréket a hozzáadás befejezte után 30 percig- 10 °C-on tovább keverjük, majd hozzácsepegtetjük 20,4 g (0,11 mól) (4 - metil - 1 - piperazinil) - etil - acetát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk beállni, és még két óra hosszat tovább keverjük, majd az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. 11,3 g (32,2 %) színtelen terméket kapunk, amely spektroszkópiai adatai szerint tökéletesen azonos az 1. példa végtermékével. 7. példa Az 1. példában tetrahidrofurán helyett előnyösen más szerves oldószereket vagy oldószerelegyeket is használhatunk, amely az alkil-lítium- és arillitium-vegyületek reakcióihoz használatosak. Az alábbi táblázatban néhány példát sorolunk fel (az 1. példában megadott súlyadatok érvényesek). Oldószer Kitermelés (g) °/ /o glikol-dimetil-éter 15,8 44 dioxán/glikoldimetil-éter (1:1) 9,70 27 hexán/tetrametiletilén-diamin (2: 1) 5,80 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
