187958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált-1-aminoalkil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolinok előállítására
187 958 2 A találmány szerinti vegyületek és azok fiziológiailag elviselhető savakkal képzett sói értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Erős aritmiagátlók és így különösen alkalmasak szívritmuszavarok kezelésére. Az aritmiagátló hatás erősségének megállapítására az anyagokat hímpatkányokon szájon át alkalmaztuk. (Törzs: Sprague-Dawley, súly 200 - 250 g) 45 perccel később az állatokat tiobutabarbital-nátriummal (100 mg/kg i.p.) érzéstelenítettük. Aritmogén anyagként aconitint alkalmaztunk, amelyet 60 perccel az anyag alkalmazása után intravénásán adtunk be. (Adagolási sebesség: 0,005 mg/kg . perc). A kezeletlen állatok esetén (N = 52) 2,74 ±0,07 perc múlva az EKG-n aritmiát észleltünk amelynek fellépése az aritmiagátló adagtól függően késleltethető. A vizsgálati anyagok adaglogaritmusa (mg/kg) és az aconitin-infúzió időtartam relatív meghoszszabbítása (A %) között lineáris összefüggés állapítható meg, ezekből az ED 50 % adagok meghatározhatók, amelyek az infúzió időtartamát 50 %-kal meghosszabbítják. Az anyagok további jellemzésére a kísérletek során alkalmazott decimálgeometriás adagsorrendiség (faktor /TŐ) alapján megállapított adagot közöljük, amelynél az első kardiotoxikus tünetek (a kilindulási EKG megváltozása), illetve neurotoxikus tünetek (koordinációszavarok, összehúzódások és így tovább) lépnek fel. A toxikus adagok és az aritmiagátlás szempontjából hatásos adagok (ED 50 %) hányadosa az új vegyületek terápiás hatás-szélességének a mérőszáma. Összehasonlító anyagként az ismert aritmiagátló anyag, a chinidin szolgált. A találmány szerinti vegyületek (1. táblázat) aconitin által okozott aritmia esetén (21. és 4. példa) 3 - 59-szer (46. példa) hatásosabbak, mint a Chinidin. Továbbá szélesebb terápiás spektrummal rendelkeznek mint a Chinidin. A toxikus adagok 12 — (42. -példa)-23-szor (44. példa) nagyobbak, mint az antiaritmiásan hatásosak, a Chinidin esetében csak 11-szeresen nagyobb. 1. táblázat. Aritmiagátló hatás és toxicitás Patkány: alkalmazás szájon át (per os) Példa Aconitináritmia Toxicitás ED 50% 1. mg/kg R.h. 2. Adag 3. mg/kg Q4. 21 14,6 2,98 215 15 4 13,5 3,22 215 16 44 9,21 4,72 215 23 28 12,4 3,51 215 17 31 1,71 25,44 21,5 13 33 1,57 27,71 21,5 14 42 0,842 51,66 10 12 43 0,803 54,17 10 13 46 0,732 59,43 4,64 14 Chinidin 43,5 1,00 215 11 !. Adag (mg/kg), amely az aconitininfúzió időtartamát 50 %-kal meghosszabbítja 2. R.h. = relatív hatásosság Chinidinre vonatkoztatva = 1 3. Az adag, amelynek alkalmazása után az első toxikus tünet megfigyelhető _ toxikus adag (mg/kg) 4‘ Q " "ED 50 % (mg/kg) A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely az I általános képletü vegyületet, vagy annak fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott addiciós sóit tartalmazza. Az új vegyületeket a szokásos galenikus alkalmazási formákban szilárd vagy folyadék állapotban, így tabletták, filmtabletták, kapszulák, porok, granulátumok, drazsék, végbélkúpok és oldatok formájában alkalmazhatjuk. Ezeket a készítményeket szokott módon állítjuk elő. A hatóanyagot a szokásos gelanikus segédanyagokkal, így tablettakötőanyagokkal, töltőanyagokkal, konzerváiószerekkel, tablettaoldódást elősegítő szerekkel, elfolyósodást szabályozószerekkel, lágyítókkal, nedvesítőszerekkel diszpergálószerekkel, emulgeátorokkal, oldószerekkel, retardálószerekkel és/vagy antioxidánsokkal dolgozzuk fel (!ásd: H. Sucker és munkatársai: Gyógyszertechnologia, Thieme-Verlag Stuttgart (1978)). Az így kapott alkalmazási formák a hatóanyagot rendes körülmények között 0,1-99 %-ig tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületek adagolása függ a beteg korától, állapotától és súlyától, valamint az alkalmazási formától. A rendszeres napi hatóanyagadag 5-75 mg/kg szájon át történő adagolás esetén és 1-10 kg/kg parenterális adagolásnál. A találmány szerinti megoldás bemutatására szolgálnak a következő példák. 1. példa 1 - (3' - Dimetil - amino - propi!) - 2 - acetil - 9 - me til - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin - hidroklorid a) Az 1 - (3’ - klórpropil) - 2 - acetil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin kiindulási termék előállítása 17,1 g (60 mmól) 1 - (3’ - klór - propil) - 1,2,3,4- tetrahidro - ß - karbolin - hidrokioridot 240 ml dimetilformamidban (DMF) oldunk el melegítés közben és ezt követően jégfürdőben 5 °C-ra lehűtjük. Erőteljes keverés mellett 11,5 g (150 mmól) acetilkloridot, majd azonnal ez után 300 mmól piridint csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérséklet nem emelkedik 5 °C fölé. Ezt követően a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk két óra hosszat, majd jeges vízre öntjük. A csapadékot leszívatjuk és vízzel jól kimossuk. 16,9 g (97%) kristályt kapunk. Olvadáspont 166-168 °C (etanol). i - (3’ - klórpropil) - 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4- tetrahidro - ß - karbolin 16,8 g (55 mmól) 1 - (3’ - klór - propil) - 2 - acetil- 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolint 100 ml dimetil-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
