187944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás malonsavészterek epimerizálására
1 187 944 2 A találmány tárgya eljárás a 7(3-malonamido-7a-metoxi - 3 - tetrazolil - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem- 4-karbonsav-észter (I) általános képletű epimerjének előállítására a másik megfelelő (H) általános képletű epimer bázissal való epimerizálásával, majd a kívánt termék leválasztásával. Az (I) és (Ií) általános képletekben Ar fenil-, hidroxi-fenil-, (kevés szénatomos alkoxi)benziloxi-fenil- vagy tienilcsopőrt; Tét kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazoiil-csoport; . B1 ésB2 difenil-metil-, nitro-benzil- és (kevés szénatomos alkoxi)-benzi]csoport közül kiválasztott észterképző csoport vagy indanilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek értékes közbülső termékek az (I) általános képletű szerkezetnek megfelelő, de B1 és/vagy B2 helyen hidrogénatomot vagy alkálifématomot tartalmazó vegyületek előállításához, azaz a nemzetközi szabad néven latamoxef és sói előállításához, amikoris B1 és B2 hidrogén- vagy nátriumatom, Ar hidroxi-fenil-csoport és Tét 1-metil-lH-tetrazol-5-il-csoport. Az említett hatóanyag származékainak előállításához is alkalmazhatók. A szabad sav D-izomerje szeszkvinátrium-sójának kristályosítását a 3068 412 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat ismerteti. Ha az (I) általános képletű vegyületet kémiai szintézissel állítják elő, a kapott termék az (I) és (II) általános képletű (S)- és (R)-epimerek keveréke és egyszerű kristályosítással nehezen tisztítható. Ha a kívánt baktériumellenes hatóanyagot nagy tisztaságban kívánjuk előállítani, vagy a közbülső vegyületet hosszú ideig stabilan akarjuk tárolni, mindkét epimer elválasztása szükséges, majd mindegyik sztereoizomert külön keli tisztítani. Ehhez az elválasztáshoz munkaigényes kromatografálást alkalmaztak, de ez a módszer nagyüzemi előállításhoz nem megfelelő. Találmányunk célkitűzése az epimerek elválasztására ipari módszer kidolgozása, és azon a felismerésen alapul, hogy ha a (II) általános képletű vegyületet etil-acetátban oldjuk és piridin jelenlétében koncentráljuk, a (II) általános képletű epimer 80 % feletti mennyiségben a megfelelő (I) általános képletű epimerré izomerízálódik, majd tiszta (I) általános képletű epimerként kristályosítható. Ismeretes, hogy a latamoxef az (I) általános képletű (S)-epimerből a megfelelő (II) általános képletű (R)epimerré izomerízálódik, ha nátrium- vagy ammóniumsó alakjában van. Az a tény, hogy a latamoxefnek szintetikus intermedierje észter formában, azaz (I) általános képletű formában ellenkező irányban alakul, azaz a (11) általános képletű (R)-epimerből (I) általános képletű (S)-epimer képződik, teljesen meglepő. A találmány szerinti epimerizálási eljárás révén nagy tisztaságú epimert állíthatunk elő, amely alkalmas hosszú ideig való tárolás után is nagy tisztaságú végtermékek előállítására. Általában a latamoxefnek és rokonszerkezetű antibakteriálís hatóanyagoknak nagyobb az antibakteriális hatékonyságuk, ha (II) általános képletnek megfelelő (R)-epimer alakjában vannak, mint az (I) általános képletű (S)-epimer alakjában. Azonban az (l) általános képletű vegyületek (S)-konfigurációjú alakjai az antibakteriálisan kedvező (R)-konfigurációjúvá epimerizálódnak a (II) általános képlet alá tartozó latamoxef előállítása és feldolgozása során — B1 és B2 hidrogénatom —. Így elkerülhető bármilyen hiba, amely annak a következménye, hogy a találmány szerint előállított vegyület a 5 sztereokémiailag ellenkező epimer. A találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületet oldószerben feloldjuk,. bázissal összekeverjük, majd az epimert állás után azt nehezen oldó oldószerrel hígítva vagy koncentrálással 10 leválasztjuk. A találmány szerinti epimerizálási eljárásban a csapadék nincs mindig kristályos formában. Az oldószer víz vagy szerves oldószer lehet, például ipari szerves oldószer, így szénhidrogén, például pentán, hexán, oktán, benzol, toluol vagy xilol; halogénezett 15 szénhidrogén, például diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, di klór-e tán, triklór-etán vagy klór-benzol; éter, például dietil-éter, metil-izopropil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán; keton, például aceton, metil-etil-keton vagy ciklohexanon; észter, például etil-acetát, izobutil- 20 acetát, mctil-benzoát. vagy izopropil-benzoát; nitro-szénhidrogén, például nitro-metán vagy nitro-benzol; nitril, például acetonitril vagy benzonitrü; amid, például formamid, acetainid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hcxametil-foszforsav-triamid; szulfoxid, például di- 25 metil-szulfoxid, vagy tián-l,l-diox!d; szerves bázis, például dietil-amin, trietil-amin, dietanol-amin, piridin, pikolin, kollidin vagy kinolín; alkohol, például metanol, etanol, propanol, hexanol, oktanol vagy benzil-alkohol, továbbá egyéb ipari oldószer vagy a fent említett oldó- 30 szerek elegye. Különösen előnyös a szénhidrogén, halogénezett szénhidrogén, észter, keton, éter, alkohol, amid vagy szulfoxid, továbbá víz használata oldószerként. Az alkalmazott bázis mennyisége 100 ppm-től néhány százalékig terjedhet; az oldószer mennyisége rendszerint 35 a kiindulási vegyület oldásához elegendő mennyisé|vagy több és a reakcióhömérséklet rendszerint -50 C-tól + 100 °C-ig terjed. A nehezen oldó oldószert az előzőkben említett olyan oldószerek közül választhatjuk ki, amelyek az (I) általános képletű vegyületet csak nehezen 40 oldják. A bepárláshoz rendszerint vákuumbepárlást alkalmazunk. Ha a termék amorf, a bepáriás mértékét gondosan kel! ellenőrizni, hogy a reagálatiar. (II) általános képletű kiindulási epímer ne váljon ki. Mint már említettük, a találmány szerinti eljárással 45 előállított vegyületek értékes kiindulási anyagok antibakteriális hatású |3-laktámok szintéziséhez. A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását - a találmány körének korlátozása nélkül - a következő példákban mutatjuk be. A használt rövidítések a szak- 50 területen jól ismertek. 1 példa (1) 5,20 g 7ű-(ó-p-hidroxi-fenil-malonamido)-7a-met- 55 oxi - 3 - (1 - meri! - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa-3-cefem4-karbonsavnak 50 ml metanollal készült és 0 °C-ra lehűtött oldatához 5 % difeníl-diazometánt tartalmazó 93 ml diklór-metánt csepegtetünk. Az elegyet 1 óra hosszat jeges hűtés közben keverjük, majd az oldag0 tot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott anyagot kovasavgélen való kromatografálással 2 : 1 arányú benzol és etil-acetát eleggyel eluálva a megfelelő 8,5 g bisz(difenil-mctil)-észtcTí kapjuk. Ez a termék a 7-helyzetű oldallánc a-helyzetű (R)- és (S)-epimerjeinek 1:1 arányú 55 keveréke. 2
