187941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő, szubsztituált fenil-piperazin-származékok előállítására

1

187 941

2

75 ml toluolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 7,7 5 g izocián-ecetsav-etilésztert. Miután enyhén exoterm reakció ment végbe, az oldatot 30 percen át 90—100 °C-on tartjuk A kapott oldatot, amely az N-[[4-[4-(3-metil-fenil)-l-piperazinil]-butil]-karbamoil]-glicin etilészterét tartalmazza, 110 ml 20 %-os sósavval kezeljük és az elegyet 4 órán át 90-100 °C-on tartjuk, kevertetés mellett, amíg a toluol ledesztillál. A visszamaradó keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 200 ml 1:1 etanol:benzol elegyben oldjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml izopropanolban oldjuk és a kapott oldatot desztillál ássál kb. 50 mi térfogatra töményítjük be a fölös víz és sósav teljes eltávolítására. A koncentrátumhoz 150 ml étert adunk és az elegy hűtése közben 12,7 g, 166-170 °C-on olvadó terméket kapunk. Izopropanolból végzett átkristályosítással, majd ennek megismétlésével, 9,4 g p.a. terméket kapunk hidroklorid alakban; o.p. 184—186 °C.

2. példa

3-[4-[4-(4-Metil-fenil)-l-piperazinil]-butil]-hidantoin Az 1. példa szerinti általános eljárást követve 12,5 g l-(4-amino-butil)4-(4-metil-fenil)-piperazinból, amelyet 7,75 g ciánecetsav-etilészterrel kezelünk toluolban,

10,8 g 3-[4-[4-(4-metil-fenil)-l-piperazinil] -butilj-hidantoin-monohidrokloridot kapunk, amely 231—235 uC-on olvad.

3. példa

5,5-Dímetil-3-[[4-(3-etoxi-fenil)-l-piperazinil]-butil]-amino]-2-ciklohexén-l -on

13,9 g l-(4-amino-butil)4-(3-etoxi-fenil)-piperazint és

7,0 g 5,5-dimetil-l,3-ciklohexán-diont 80 ml toluolban oldunk és az oldatot vízleváiasztóval, visszafolyató hűtő alatt 4 órán át vagy addig forraljuk, amíg 1 egyenértéknyi víz válik le. Az oldatot aktívszénnel kezeljük és szűrjük. A meleg oldathoz pentánt adunk, amíg zavarossá nem válik. Állás közben 18,1 g termék válik ki, o.p. 115-117 °C. Analízis:

CwHaaNjOí-re számított (399,6): C 72,13; H 9,33;

N 10,52%

talált: C 72,10; H 9,31;

N 10,42 %.

A következő vegyületeket a példákban leírtakhoz hasonló eljárásokkal állítjuk elő:

R.

n

A

o.p.

az eljárást ismertető példa sorszáma-H

3

a r

265-268 °C (boml.)

1

2—CH3

4

At

232-234 °C

1

3-CH3

3

At

233-236°C (boml.)

1

3—CH3

4

At

184-187°C

1

4—CH3

4

At

231-235°C

1

2—OCH3

2

At

240-243 °C

1

2-OCH3

3

At

235-238°C

1

2-OCH3

4

At

227-229,5 °C

1

3—OC2Hs

4

At

157,5-159 °C

1

4-OCHa

3

AÎ

234-236°C

1

2-OiC3H7

4

At

209-215°C

1-H

3

A2

159—160 °C

3

2-CH3

4

A2

98-99°C

3

5 3-CH3

3

a2

140-140.5 °C

3

3-CH3

4

a2

141,5-144 °C

3

4-CH3

3

a2

182- 183 °C

3

2- OCH3

4

A2

115-117 °C

3

3 -OCH3

3

a2

147-148°C

3

10 3—OC2H5

4

a2

115—117 °C

3

+ hidroklorid ++ dihidroklorid

15 Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - e képletben

20 A jelentése Ai vagy A2 képletű csoport,

n jelentése 2, 3 vagy 4,

Rj jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilvagy 1—6 szénatomos alkoxicsoport —, mimellett ha A jelentése At csoport és n jelentése 3, 25 Rj jelentése 3-OCH3-tól eltérő, és ha A jelentése A2 csoport és n jelentése 3, Rí jelentése 2—OCH3-tól eltérő vagy 4-OCH3-tól eltérő és ha A jelentése A2 csoport és n jelentése 4, R, jelentése 4—CH3-tól vagy

4-OCH3-tól eltérő*azra/ jellemezve, hogy 30 a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése Ai csoport, egy (II) általános képletű vegyületet — e képletben Rj és n jelentése a fenti és „alkil” jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy erős savval vagy bázissal mint gyűrű- 35 záró szerrel reagáltatunk, vagy

b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése A2 csoport, egy (III) általános képletű vegyületet — e képletben Rí és n jelentése a lenti - 5,5-dimetil-l ,3-ciklohexándionnal reagáltatunk, 40 majd a kapott (IA5 ) vagy (IA2) általános képletű vegyü letet elkülönítjük és kívánt esetben gyógyászati szem pontból elfogadható savaddícíós sóvá alakítjuk.

2. Az 1 igénypont szerinti a) eljárás 3-[4-[4-(3-meil-fenil)-l-piperazinil]-butil]-hídantoin és gyógyászati

45 szempontból elfogadható sói előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (11) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Rj jelentése

3-metil-csoport és n- értéke 4.

3. Az 1 igénypont szerinti a) eljárás 3-[4-[4-(4-metil- 50 fenil)-l-piperazinil]-butii]-hidantoin előállítására azzal

jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyülatet alkalmazunk, amelyben Rí jelentése 4-meti!-csoport és n értéke 4.

4. Az 1 igénypont szerinti b) élj árás 5,5-dimetil-[3-[[4- 55 (3-etoxi-fenil)-l -piperazinii]-buliI]-amíno]-2-cikIohexén-1-on előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Rj jelentése 3-etoxi-csoport és n értéke 4.

5. Eljárás (I) általános képletű - e képletben A, n és 60 R, jelentése az 1. igénypontban megadott - vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egy 1 igénypont szerint előállított vegyület vérnyomáscsökkentés szempontjából hatásos mennyiségét gyógyászatiiag elfogadható vivőanyaggai ke-65 verjük össze.

4

2 db a'bra