187941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő, szubsztituált fenil-piperazin-származékok előállítására
1 187 941 2 A találmány tárgya: eljárás olyan kémiai anyagok előállítására, amelyek gyógyszerként alkalmazhatók a magas vérnyomás kezelésében. Közelebbről: a találmány tárgya eljárás vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazható vegyületek, valamint ezeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására, A találmány tehát egyrészt olyan (I) általános képletű vegyiiletek, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítására irányul, amelyekben A jelentése Ai vagy A2 képletű csoport, n jelentése 2, 3 vagy 4, és Rt jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilvagy 1—6 szénatomos alkoxi-csoport, mimellett ha A jelentése Ai és n értéke 3, Rí nem jelenthet 3—OCH3 csoportot és ha A jelentése A2 és n jelentése 3, Rí jelentése 2-OCH3-tól vagy 4-OCH3-tól eltérő és ha A jelentése A2 és n értéke 4, Rí nem azonos 4—CH3-lel vagy 4—OCH3-val. A találmány szerint tehát egyrészt olyan (IAi ) általános képletű vegyületeket állítunk elő — valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit —, amelyekben A jelentése Ai képletű csoport, n jelentése 2, 3 vagy 4; Rj jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy 1—6 szénatomos alkoxi-csoport, mimellett ha n értéke 3,Ri nem jelenthet 3-OCH3 csoportot. A találmány szerint másrészt olyan (IA2) általános képietű vegyületeket és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit állítjuk elő, amelyekben A jelentése A2 képletű csoport, n értéke 2, 3 vagy 4; Rj jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatpmos alkoxi-csoport, mimellett ha n jelentése 3, Rí nem jelenthet 2—OCH3 vagy 4—OCH3 csoportot és ha n értéke 4, Rt nem lehet 4—CH3 vagy 4-OCH3 csoport. A találmány egy további foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit, amelyekben Rt a benzolgyűrű 3- vagy 4-helyzetében helyezkedik el, feliével, hogy ha A jelentése At és n jelentése 3, Rt nem jelent 3—OCH3 csoportot és ha A jelentése A2 és n jelentése 3, Rt 4-OCH3 csoporttól eltérő és ha n jelentése 4, Rt nem jelent 4-CH3 vagy 4—OCH3 csoportot. A találmány különböző foganatosítási módjai szerint a következő vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik állíthatók elő: 3-[4-[4-(3-metil-fenil)-l -piperazinilj-butil ]-liidantoin ; 3-[4-[4-(4-metil-fenil)-l-pipera zinilj-butilj-hidantoin; 5,5-dimetil-[3-[[4-(3-etoxi-fenil)-l-piperazinii]-butil] - -amino]-2-ciklohexen-l-on, továbbá előállíthatok olyan, a magas vérnyomás emlősökben való kezelésére használható gyógyszer-készítmények, amelyek lényegében egy (I) általános képletű vegyületből vagy ezek keverékeiből és gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagból állnak. Az előbbiekben meghatározott gyógyszerkészítményt a magas vérnyomás csökkentése szempontjából hatásos mennyiségben adjuk a kezelésre szoruló emlősöknek. A találmány szerinti vegyületek a szakember számára ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. így a találmány szerinti azon vegyületek, amelyekben az (1) általános képlet szerinti A jelentése A], oly módon állíthatók elő, hogy egy megfelelően helyettesített, diszubsztituált, (II) általános képletű karbamid vegyületet vagy sóját egy gyűrűzárószer jelenlétében hevítjük. Ez a gyűrűzárás jól ismert eljárásokkal hajtható végre, pl. a 3,806.510 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint. Az előbbi (II) általános képletben Rí és n jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban meghatározott, az „alkil” jelölés pedig 1—6 szénatomos 5 alkilcsoportot, és legelőnyösebben metil- vagy etilcsoportot jelent. A találmány szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése A2 csoport, oly módon állíthatók elő, hogy egy (III) általános képletű, megfelelő loen helyettesített 4-(R.!-helyettesített fenil)-l-piperazinil-alkilamint 5,5-dimetil-l ,3-ciklohexándionnal — amely vegyület dimedon néven ismert — kondenzáltatunk. Ez a kondenzáció jól ismert eljárások szerint, pl. a 3,879,395 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi 15 leírásban ismertetett módon végezhető. Az előbbi (III) ídtalános képletben R1 és n jelentése a fent megadott. Az említett (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok a szakember számára ismert eljárásokkal állíthatók elő (1. pl. a 3,879,395; 3,806,510; 2,836,595 sz. 20 Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). A találmány szerinti vegyületek új kémiai anyagok, amelyek hasznos gyógyszerek a magas vérnyomás kezelésére. A találmány szerinti jellegzetes vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását a következő standard 25 eljárással mutathatjuk ki. Spontán magas vérnyomású hímnemű patkányokba (Charles River, Wilmington), amelyek súlya 325-395 g, kanült vezetünk be az arteriális vérnyomás és a szívsebességek mérésére. 3 vagy 4 patkánynak orálisan beadagol 30 juk a kísérleti vegyületeket, 4 %-os arabmézgában oldva ill. szuszpendálva. A patkányoknak a kísérleti vegyületeket 10 mg/testsúly-kg mennyiségben adagoljuk és a gyógyszer beadása után max. 24 órán át folyamatosan figyeljük a vérnyomás és a szívműködés sebességének 35 változását. A vegyületet akkor tekintjük aktívnak ebben a kísérletben,ha a vérnyomás legalább 2 vizsgált patkányban legalább 10 %-kal csökken, legalább 2 egymást követő órán át (4-30 perces periódusokban mérve). Az ismertetett eljárással vizsgálva egyes, a találmány 40 szerinti vegyületek a következő eredményeket szolgáltatták: Rí n A vérnyomáscsökkenés, %, 1 óra után H 3 A,-22 2-CH3 4 A,-41 3-CH3 4 Ai-48 4—CH3 4 A,-34 2-OCH, 2 A!-33 2-OCH3 3 Aj-37 2—OCH3 4 A,-19 3—OC2H5 4 A!-18-H 3 a2-29 2—CH3 4 A^-19 3-CHj 3 a2-12 3-CH3 4 A*-27 2-OCH3 4 a2-41 3-OCH3 3 a2-15 3-OC2 Hs 4 A2-27 A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szem- 65 pontból elfogadható sókat képeznek szerves és szervetlen 2
