187913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-imidazo[1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin-származékok és az ezeket tartalmazó antipszichotikus szerek előállítására

majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 13,9 g (84 %) 7-klór-5-ciklopropil-l,3-dimetilpirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk, o.p.: heptánból átkristályosítva 87-90 °C.

A fenti klórvegyületet (12,7 g, 0,056 mól) 200 ml diklór-metánban oldjuk és 12 ml trietil-amin, valamint

13,5 ml 2-metil-aziridin elegyével reagáltatjuk. Az elegyet két napon át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 12,2 g (84 %) 5-ciklopropil-l ,3-dimetil4-(2- inetil-l-aziridinil)-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk, ÍR és NMR spektruma alapján azonosítjuk.

A fenti aziridint (12 g, 0,05 mól) 100 ml acetonban oldjuk és 10 g nátrium-jodiddal 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A keveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat etilacetát-éter elegyből átkristályosítjuk és 3,1 g (30 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: 107-110 °C.

5-ciklopropil-l ,3-dimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol

13,6 (0,1 mól) 4-amino-5-ciano-l ,3-dimetil-pirazolt (3 121 092 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, CA, 60, 2030 (1964) 150 ml diklór-metánban oldott 15 ml trietil-aminnal elkeverünk, az elegyet 10 °C-ra lehűtjük és cseppenként 11 g (0,107 mól) ciklopropil-karbonil-kloridot adunk hozzá. Éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A keveréket leszűrjük és 14,3 g (71 %) N-(5-ciano-l ,3-dimetil-pirazol-4-il)-ciklopropilkarboxamidot kapunk.

A fenti amidot (12,5 g, 0,061 mól), részletekben hozzáadjuk 22 ml 30 %-os hidrogén-peroxid és 5 g nátriumhidroxidot tartalmazó 200 ml víz elegyéhez. Az elegyet éjszakán át 80-90 °C-on keverjük, majd jégecettel megsavanyítjuk, lehűtjük és leszűrjük. 6,3 g (50 %) 5-ciklopropil - 1,3 - dimetil - 1H - pirazolo[4,3-d]pirimidin - 7-ol-t, o.p.: 238—240 °C, kapunk.

I,

15, példa

7,8-dihidro-5-izopropil-l ,3,8-trimetil-l H- imidazo[ 1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin

10 g (0,048 mól) 1,3-dimetil-5-izopropil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol és 10,2 g (0,049 mól) foszforpentaklorid 70 ml foszfor-oxi-kloridban készült elegyét keverés közben 5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 150 ml diklór-metánban oldjuk és 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 10,5 g 7-klór-l ,3-dimetil-5-izopropil-lH-pirazolo-1 10

(4,3-d]pirimidint kapunk, o.p.: petrolélerből átkristályosítva, 87-89 °C.

A fenti klór-pirimidin (10 g, 0,045 mól), 10 ml 2-metil-aziridin és 9 ml trietil-amin oldatát éjszakán át állni 5 hagyjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 11 g olajat etilacetát—szilikagél-keveréken perkoláljuk és 7 g (64 %) 1,3-dimetil-5-izopropil-7-(2-metiI-l -aziridin)-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidint 0 kapunk olaj formában.

Az aziridint (6,7 g, 0,027 mól) 100 ml acetonban

4,5 g (0,03 mól) nátrium-jodiddal két órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk a reakcióelegyet. A maradékot 100 ml diklór-metán és 50 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban be pároljuk. A kapott olajat petroléterből átkristályosítjuk és 3,6 g (54 %) 7,8-dihidro-5-izopropil-1,3,8-trimetil-lH-imidazo[ l,2-c]pirazolo- 0 [3,4 ejpirimidint kapunk, o.p.: 96-08 °C.

1,3-dimetil-5-izopropil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol

!5 24 g (0,0176 mól) 4-amino-5-ciano-l ,3-dimetil-pira-zol, 28 ml trietil-amin 200 ml kloroformban készült oldatához cseppenként hozzáadunk 19,3 g (0,18 mól)izobutiril-kloridot és éjszakán át keverjük a reakcióelegyet. Az elegyet ezután 100 ml telített nátrium-hidrogén-kar- 10 bonát-oldattal elkeverjük, a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk és 30 g (83 %) N-(5-ciano-l ,3-dimetil-pirazol4-il)-izobutir-amidot kapunk. Ezt az amidot (30 g, 0,0146 mól) részletekben hozzáadjuk 7,1 g (0,017 mól) 15 nátrium-hidroxid, 36 ml 30 %-os hidrogén-peroxidot tartalmazó 250 ml vizes oldatához 80 °C-on. Az elegyet éjszakán át 80 °C-on keverjük, majd lehűtjük és jégecettel megsavanyítjuk. 23 g (74 %) I,3-dimetil-5-izopropil-lH- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol-t kapunk, o.p.: 264—266 10 °C.

16a példa

' f-eíil-7.8-dihidro-3.5-dimetil-l H-15 ■ imidazo[l ,2-c]pirazolo| 3,4-ejpirimidin

16 g (0,083 mól) 3,5-dimetil-l-etil-7-hidroxi-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin, 18,5 g (0,087 mól) foszfor-pentaklotid 120 ml foszfor-oxi-kloridban készült elegyét keve- 50 rés közben, visszafolyatás mellett forraljuk öt órán át, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben újra feloldjuk és semleges alumínium-oxid felett perkoláljuk. 15 kg 7-klór-3,5-dimetil-l-etil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk, ami alacsony olvadáspontű (40—50 C) 55 viaszos anyag.

Ezt a klór-pirazolo-pirimidint (15 g, 0,07 mól) oldjuk 100 ml diklór-metánban és 20 ml etilén-imin 30 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük hozzá 0 °C-on. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten 60 állni hagyjuk, majd 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 14 g 7 (1 -aziridinil)-3,5-dimetil-1 -etil- 1H pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk, o.p.: petroléterből 65 átkristályosítva, 66-69 °C.

y i j 2