187912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav-és cefém-4-karbonsav-származékok új közbenső termékeinek előállítására
1 187 912 2 A találmány tárgya eljárás penám-3-karbonsav- és cefem4-karbonsav-származékok és új közbenső termékei előállítására. A cefalosporin-vegyületek előállításánál bizonyos penicillin-a-szulfoxidok fontosságáról, mint közbenső termékekről a 2 003 475 sz. nagy-britanniái szabadalmi leírásban írtak,ahol kimutatták, hogy az a-szulfoxid-származékok előnyösebbek a j3-szulfoxidformánál, mivel jobb termelést biztosítanak és enyhébb feltételeket alkalmaznak. A Tetrahedron Letters-ben (22. kötet, 19. szám, 1787-1790. oldal, 1981) cikkben S Djuric és társai a 6-amino-penám-3-karbonsav ciklusos diszilazin-származékának előállítását írják le, bár ezt a vegyületet nem használják fel további vegyüietek szintéziséhez. Azt találtuk, hogy bizonyos penicillin vagy cefalosporin típusú mag szililezésével jó termeléssel kapjuk az a-szulfoxidokat. A találmány szerint (I) általános képletű szulfoxidot állítunk elő — ahol a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző 1 -4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport, R5 jelentése metilcsoport, amely adott esetben nitrocsoporttal vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoporttal vagy két fenilcsoporttal szubsztituált vagy 2,2,2-triklóretilcsoport, Y jelentése C(CH3)CH2R6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogén- vagy klóratom. R7 \ . vagy —CH2C= általános képletű csoport — ahol R7 jelentése klóratom, -CH2C1- vagy acetoxi-metil-csoport — oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 , R4 , R5 X és Y jelentése a fenti - oxídálószerrel reagáltatunk. Az oxidációs reakció során túlnyomórészt vagy teljesen az a-szulfoxid forma keletkezik és általában a termék kevesebb mint 10 % ß-szulfoxidot tartalmaz és ezért az eljárást az (I) általános képletű a-szulfoxid előállításának lehet tekinteni. Az (I) általános képletű vegyüietek újak és előnyösen persavas oxidálószerrel állíthatók elő bázis jelenlétében, mivel deszilileződnek a sav hatására és így a megfelelő szabad amino-vegyüietet kapjuk. Az eljárás további előnye, hogy ezt a szabad amino-vegyüietet milyen könnyen állítjuk elő, a szabad amino-vegyület ugyanis szükséges kiindulási anyag további acilezéshez, hatásos vegyüietek előállításához, vagy penicillin típusú származékok esetén gyűrütágítási reakciónál a cefalosporin vegyüietek előállításához szükséges. Az (I) általános képletű vegyületet közvetlenül is reagáltathatjuk egy szelektív acilezőszerrel és így a kívánt acilezett terméket kapjuk. A (II) általános képletű intermediert könnyen előállíthatjuk a megfelelő szabad amino-vegyületből, ha (Hl) általános képletű szililezőszerreí reagáitafjuk — ahol Z jelentése halogénatom. A (11) általános képletű vegyüietek azon vegyülct kivételével, ahoi R1, R2, R3 és R4 egyaránt metilcsoport, X jelentése —(CH2)2-, Rs jelentése metilcsoport és Y jelentése > C(CH3)2, újak. így a találmány szerint (IV) általános képletű vegyületet állíthatunk elő - ahol Rs és Y jelentése a fenti — oly módon,hogy a) egy (V) általános képletű vegyületet (111) általános képletű szililezőszerreí reagáltatunk — ahol R1, R2, R3, T4 és X jelentése a fenti és Z jelentése halogénatom — és gy (II) általános képletű vegyületet kapunk, b) és a (II) általánqs képletű vegyületet oxidálószerrel jeagáltatjuk és így (I) általános képletű vegyületet kapunk, és c) az (1) általános képletű vegyületet savval reagáltatjuk. A kapott (IV) általános képletű vegyületet ezután adott esetben acilezett termékké alakíthatjuk acilezőszer segítségével, pl. R8COZ általános képletű acilezőszerrel vagy R8 COOH általános képletű sav anhidrid-származékával - ahol R8 jelentése a kapcsolódó karbonilcsoporttal együtt egy karbonsavból levezethető acilcsoport és Z jelentése halogénatom,'előnyösen klóratom. Egy másik módszer szerint az (I) általános képletű vegyületet közvetlenül átalakíthatjuk (VI) általános képletű acilezett termékké úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet R8COZ általános képletű acilezőszerrel reagáltatjuk — ahol Z jelentése halogénatom, előnyösen klóratom — majd vízzel vagy alkohollal kezeljük. A (II) általános képletű vegyületet oxidáíószer jelenlétében alakítjuk (I) általános képletű vegyületté. Az oxidál ószer előnyösen persav, különösen perecetsav,m-klóriierbenzoesav vagy monoperftálsav. Miután a szílil-védőcsoportot könnyen eltávolítjuk sav segítségével, a reakciót elegendő mennyiségű bázis jelenlétében végezzük, hogy megakadályozzuk az oldallánc elbomlását és előnyösen 7—13-as pH mellett, különösen 8—11 pH mellett végezzük a reakciót. A sav oxidálószerek mellett használatos bázisok lehetnek pl. szervetlen bázisok, pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, karbonátok, bikarbónátok, különösen nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát vagy kereskedelmi forgalomban levő puffer-oldatok vagy szerves nitrogén-bázisok, pl. Iríeti!-amin, dimetil-anilin és piridin. A reakciót előnyösen az (Ij általános képletű vegyületet oldó szerves oldószer jelenlétében végezzük és különösen előnyösen -10 °C—30 °C, pl. 0-5 °C-on végezzük. Az (I) általános képletben R1, R2 rR3 és R4 jelenthet 1—4 szénatomos alkilcsoportot és lehet pl. metil-, etil-, r-propil-, izopropil-, n-butil- vagy t-butil-csoport, előnyös a metilcsoport. X jelenthet ai kilén-láncot, előnyösen 1-4 szénatommal és lehet pl. —(CH2)n-, ahol n jelentése 1-4. Y előnyös jelentései a következők: > C(CH3)2, 2 C(CH3)CH2C1, -CH2C(CH3)=, -CH2C(C1)=,- CH2 C(CH2 Cl)=, -CHj eien, OCOCH3)=a. Az (Ï) általános képletű vegyület lehet (la) általános képletű penám- vagy (Ib) általános képletű cefem-szárnazék. R5 jelentése a fent definiált karbonsav-védőcsoport. Ezek a karboxi-védőcsoportok hidrolitikusan könnyen lehasíthatók vagy hidrogenolitikus módszerrel a megfelelő karbonsavvá alakíthatók. Példaképpen a karbonsavés/.ter-védőcsporlokra megemlítjük a következő csoportokat: a metilcsoportc.t, amely adott esetben nitro- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenil vagy két fenilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy 2,2,2-triklór-etilcsoport. Más ismert karboxíi-vcdőcsoportok is megfelelnek, mint amilyeneket leír T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis” 5. fejezetében. Az ilyen észterképzo csoportok természete nem döntő, bár gyaknn előnyös, ha p-nitro-benzil-védőcsoportot alkalmazunk. A (II) általános képletű vegyüietek előállításánál használt szililezőszer a (III) általános képletű vegyület 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
