187883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxo- 2-pirrolin- 3-karbonitrilek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

187 883

2

12,6g bázist 350 ml dietil-éterben oldunk és 2,5 g oxálsav 50ml dietil-éteres oldatával lassan elkeverjük. A kapott színtelen csapadékot szívatással szűrjük és etanolból átkrístályosítjuk. A színtelen kristályok formájában kapott 2-(2-dietil-amino-etil-tio)-5-oxo4-fenil-4 -(3-trifluor-metil- fenil)-2-pirrolin -3 -karbonitril súlya

7,6 g.

Olvadáspont: 126 °C.

Analóg módon eljárva állítjuk elő a 2-(2-dietil-amino-etil-tio)4-(4-fluor-fenU)-5-oxo4-fenil-2-pirrolin-3-karbonitrilt. 16,0 g 4-fluor-benzil- és 7,0 g ciano-tio-acetamid reakciójával 170—185 °C olvadáspontú sárga kondenzációs terméket nyerünk. Az olajos bázis formában kapott kondenzációs terméket (10,8 g) etanolból átkristályosítjuk, így 11,6 g célvegyületet nyerünk, színtelen kristályok formájában.

Olvadáspont: 127 °C.

4. példa

2-(Dietü-amino-etil-tio)-4-(4-dimetil-amino-fenil)-5--oxo-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril előállítása (4a)

2,3 g nátrium 300 ml etanolban készített oldatához

16,8 g 5-(4-dimetil-ainino-fenil)-5-hidroxi-4-(3-pindil)-2- -tioxo-2-pirrolin-3-karbonitrilt adunk és a reakcióelegyct 30 percen keresztül forraljuk. Az oldathoz ezután cseppenként 8,6g dietil-amino-etil-klorid-hidroklorid 50ml etanolban készített oldatát adjuk és a forralást egy órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, az olajos maradékhoz vizet adunk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist betöményítjük és a bepárlási maradékot etanolból kevés aktív szén hozzáadása mellett átkristályosítjuk.

így színtelen kristályok formájában 14,6 g 2-(2-dietil-amino-etil-tio)4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitrilt kapunk, melynek olvadáspontja: 150 °C.

A kiindulási anyagként használt 5-(4-dimetil-amino-fenil)-5-hidroxi-4-(3-piridil)-2-tioxo-3 -pirrolin-3-karbonitrilt az alábbi szerint eljárva állítjuk elő:

93,5 g 3-piridil4-dimetil-amino-fenil-gíioxál, 35 g ciano-tio-acetamid és 2 ml piperidin 1 liter metanolban készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. A kapott vörös csapadékot szívatással szűrjük, metanollal jól átmossuk és etanolból .átkristályosítjuk.

A végterméket vörös kristályok formájában 105,6 g kitermeléssel nyerjük.

Olvadáspont: 191 °C (bomlik).

Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

4-(4-dimetil-amino-fenil)-2-(2-morfolino-etiltio)-5-oxo4- -(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4b)

Olvadáspont: 149 °C,

4-(4-dimetil-amino-fenil)-2-(3-dimetil-amino-propil-tio)-5- -oxo-4-(3 -piridil)-2 -pirrolin-3 -karbonitril (4c)

Olvadáspont: 152 °C,

4 -(4-dimetil-amino-fenil) -2-(2 - piperidino-etil-tio) -5 -oxo- 4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4d)

Olvadáspont: 180 °C,

4-(4-dimetil-amino-fenil)-2-(2-pirrolidino-etil-tio)-5-oxo- 4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4e)

Olvadáspont: 196 °

4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo-2-(diziopropil-amino-etil-íio)4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4f)

Olvadáspont: 157 °C,

2-(2-dimetil-amino-etil-tio)-4-(4-dimetil-amino-fenil)-5- -oxo4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4g) Olvadáspont: 190 °C,

4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo-2-propü-tio-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4h),

Olvadáspont: 193 °C,

4-(4-dimetil-amino-fenil)-2-metil-tio-5-oxo4-(3-piridil)-2- -pirrolin-3-karbonitril (4i)

Olvadáspont: 206 “C,

4-(4-dimetikamino-fenil)-2-(3-morfolino-propil-tio)-5-oxo- 4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4j)

Olvadáspont: 162 °C,

2 -(3-dietil- amino-propil-tio)4 -(4-dimetil-amino-fenil)-5- -oxo4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4k) Olvadáspont: 134 °C,

4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo-2-(2-piperazino-etil-tio)4- -(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril oxalát (41) Olvadáspont: 130 °C,

4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo-2-(3-piperidino-propü-tio- 4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4m)

Olvadáspont: 168 °C,

2-eti)-tio-4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo-4-(3-piridil)-2- -pirrolin-3-karbonitril (4n)

Olvadáspont: 213 °C,

2-(2-amino-etil-tio)4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo4-(3- -{>iridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4o)

Olvadáspont: 205—206 °C,

2-(3-amino-propil-tio)4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-oxo4- -(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril (4p)

Olvadáspont: 205—208 °C.

5. példa

2-{2-DietU-amino-etü-tio)-4-( 4-fluor-fenil)-5-oxo-4-( 3--piridil)~2-pirrolin-3-karbonitril hidroklorid előállítása

21.2 g 4-fluor-fenil-3-piridil-glioxált, 10,0 g ciano-tio-acetamidot, 10 csepp piperidint és 500 ml kloroformot 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A kivált sárga terméket szívatással szűrjük, kevés kloroformmal mossuk és 60 °C-on szárítjuk. A kapott sárga kondenzációs termék súlya 28,2 g, olvadáspontja: 170—172 °C (bomlik).

2.2 g nátriumot 250 ml vízmentes etanolban oldunk, az oldathoz 15,0 g 4-fluor-fenil-3-piridil-glioxálból és ciano-tio-acetamidból kondenzációs terméket adunk, majd a reakcióelegyet 15 percen keresztül forraljuk. Az oldathoz ezután 15 perc alatt cseppenként 8,3 g dietil-amino-etil-klorid-hidroklorid 50 ml etanolban készített oldatát adjuk és a reakcióelegyet 4 órán keresztül a viszszafolyatás hőmérsékletén tartjuk.

Hűtés után az oldószert lepároljuk és a bepárlási maradékot klorofom és víz között megosztjuk. A klorofcrmos fázist szárítjuk, bepároljuk, s a kapott maradékot vízmentes dietil-éter/etanol oldószereleggyel hígítjuk, és az oldatot vízméntes hidrogén-kioriddal telítjük. A kezdetben kapott csapadék rövid idő után ismét oldatba megy. Az oldószert lepároljuk és a bepárlási maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A szilárd terméket izopropanolból átkrístályosítjuk, végül kevés víz hozzáadásával etanolból ismét átkristályosítjuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6