187883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxo- 2-pirrolin- 3-karbonitrilek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány űj 5-oxo-2-pirrolin-3-karbonitrüek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható új 5-oxo-2- -pirrolin-3-karbonitrilek az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek — mely képletben Rí és R2 adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, trifluor-metü-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, piridücsoport vagy íienilcsoport, Alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alküéncsoport, Z jelentése hidrogénatom, és amennyiben Alk jelentése egyenes láncú alküéncsoport, akkor —NR3R4, azaz (II) általános képletű csoport is lehet, mely képletben R3 és R4 hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilcsoportot képvisel, vagy R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, piperidinocsoportot, piperazinocsoportot vagy morfolinocsoportot alkot. A találmány kiterjed e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására is. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, melyekben R! és R2 jelentése azonos vagy különböző és fenil-, 4-klór-ferdl-, 4-dimetil-amino-fenil, 4-fluor-fenü-, 4-metoxi-fenil-, 2-piridil-, 3-piridü-, 2-tienü-, vagy 3-trifluor-metil-fenil-csoport képvisel, és Alk-Z metii-, etil-, izopropü-, amino-etü-, amino-propü-, etil-amino-etil-, dietü-amino-etü-, vagy dietil-amino-propü-csoportot jelent. Különösen előnyös vegyület a 4/a példa szerinti 2- -(2-die til- amino-e til-tio) -4 -(4-dimetü-amino-fenü)-5 -oxo-4-(3-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril, a 4i/ példa szerinti 4-(4-dimetil-amino-fenü)-2-metü-tio-5-oxo-4-(3-piridü)-2- -pirrolin-3-karbonitril és a 4k/ példa szerinti 2<3-dietil-amino-propü-tio)-4-(4-dimetü-amino-fenü) 5-oxo-4-(3- -piridü)-2-pirrolin-3-karbonitríl. Az (1) általános képletű vegyületek a találmány szerinti új eljárással állíthatók elő oly módon, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol a képletben Rj és R2 jelentése a ten ti — valamely bázissal oldószerben reagáitatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol a képletben Rt és R2 jelentése a fenti — egy (V) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben Z és Alk jelentése a fenti és X valamely reakcióképes észter-, vagy étercsoportot képvisel — reagáitatjuk és a kapott (i) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. A (III) általános képletű vegyület és valamely bázis, előnyösen valamely poláris oldószerben, például egy alacsony forráspontú alkoholban, a visszafolyatás hőmérsékletén történő reakciója során a (IV) általános képletű vegyület átrendeződés közben képződik. Az alkalmazott oldószer előnyösen valamely poláris oldószer, különösen előnyösen valamely alacsony szénatomszámú alkohol, például metanol, etanol vagy n-butanol. Az átrendeződési reakció valamely erős bázis, előnyösen kálium-hidroxld, kálium-karbonát, nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, vagy kálium-terc-butüát jelenlétét igényli. A reakció az esetek többségében 5—30 perc alatt lejátszódik. A reakció lefutása vizuálisan nyomon követhető; a reakcióelegy kezdeti sötét narancs színe sárgára változik. A reakcióelegy óvatos savanyításával az átrendeződéssel keletkezett termék izolálható és mint Uyen az (V) általános képletű vegyülettel való alküezési reakcióban használható. Előnyösen azonban úgy járunk el, hogy az átrendeződéssel keletkezett terméket nem izoláljuk, hanem közvetlenül valamely (V) általános képletű reakcióképes észterrel,vagy éterrel reagáitatjuk. A találmány szerinti reakcióképes észtercsoport alatt halogénatomot, vagy alkü-szulfát-, alkü-szulfonát-, vagy arü-szulfonát-csoportot kell érteni. Különösen előnyösen alkalmazhatók erre a célra a megfelelő halogenidek, szulfátok, p-toluol-szulfonátok és para-bróm-toluol-szulfonátok. A dialkil-amino-alkil-halogenideket előnyösen hidrogén-klorid, vagy hidrogén-bromid formájukban alkalmazzuk, ebben az esetben az alküezési reakcióban 2 mól-ekvivalens bázist használunk. Trialkü-oxónium-só alkalmazása esetén X jelentése dialkü-éter-csoport. Az (I) általános képletű reakcióterméket közveüenül kristályosítjuk, a szűrletből az alkálifém-halogenid csapadék kiszűrése után, vagy a reakcióelegyet betöményítjük és a koncentrátumot valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószer — például metilén-klorid — és víz között megosztjuk, majd a szerves fázist bepároljuk és a maradékot megfelelő oldószerből kristályosítjuk. A nehezen kristályosítható bázisok a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatók. Ilyen savaddíciós sókra példaként említhetők szerves, vagy szervetlen savak, például a sósavval, kénsavval, foszforsavval, bróm-hidrogén-sawal, ecetsavval, trifluor-ecetsawal, borkősavval, tejsavval, citromsavval, almasavval, szalicilsavval, aszkorbinsawal, malonsawal és borostyánkő savval képezett sók. A sók szokásos módon, a bázisokat a megfelelő szervetlen vagy szerves savval reagáltatva állíthatók elő. A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek a megfelelően szubsztituált benzü-származékok és 2-eiano-tio-acetamid katalitikus mennyiségű bázis, például trietil-amin, vagy piperidin jelenlétében történő reakciójával, szobahőmérsékleten, vagy a visszafolyatás hőmérsékletén állíthatók elő. Az alkalmazott oldószer poláris, előnyösen kloroform, düdór-nietán, metanol vagy etanol. A reakcióidő 2—20 óra. A reakció alatt a (III) általános képletű vegyületek többnyire sárga vagy narancs színű, nehezen oldódó csapadék formájában kiválnak, és ismert módon, szűréssel, mosással elkülöníthetők és az oldószer szárítással eltávolítható a maradékból. Aszimmetrikus benzil-származékok alkalmazása esetén a (III) általános képletű vegyületek izometjei állíthatók elő, amelyekben Rj és R, helyzete fordított. Az átrendeződést és alkilezést követően azonban azonos (I) általános képletű végterméket kapunk. A felhasznált benzü-származékok vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal, például a megfelelő benzoinok réz-sókkal történő oxidációjával (Organic Reactions, Vol. IV. Chapter 5, p. 269/1948 és Houben-Weyl, Vol. 7/2a, o. 563 és 751) állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag aktívak és a gyulladásos és fekély-betegségek terápiájában új utat jelentenek. Mind ez ideig a nem szteroid típusú gyulladásgátló anyagok gyakran fekélyt okozó meüékhatást mutattak. A találmány szerinti eljárással előáüított 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
