187880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1h-indol-karbonsav-acil-származékok előállítására
1 187 880 2 illetve illatanyagként pl. cseresznye vagy narancs illóolajat tartalmazhatnak. Az injekciós célokra szolgáló steril gyógyszerkompozíciókat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyagot egy hordozóanyagban feloldjuk vagy szuszpendáljuk. Ilyen hordozóanyag lehet pl. az injekciók készítésére alkalmassá tett víz, valamilyen természetes eredetű növényi olaj, mint pl. szezámolaj, kókuszolaj, földimogyoróolaj, gyapotmagolaj, stb., vagy valamilyen szintetikus zsírjellegű hordozóanyag, mint pl. az etil-oleát és hasonlók. Kívánt esetben még pufferanyagokat, konzerválószereket, antioxidánsokat és hasonlókat is használhatunk. A találmányt közelebbről az alábbiakban következő példákkal mutatjuk be. 1. példa (2&, J?°$, 7<xfi)-l-[2-[(l-Etoxi-karbonil-3-fenil-propií)-amino]-l-oxo-propil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-hidroklorid Az etil-oc-[(l-karboxi-etil)-amino]-benzol-butanoát-hidroklorid 5,5-izomerjéből 5,57 g-ot feloldunk 55 ml diklór-metánban, az oldathoz hozzáadunk 2,5 ml trietil•amint és 3,0 g l,r-karbonil-diimidazolt,majd az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldathoz 2,5 ml trietil-amint és 4,61 g tcrc-butil-(c/,/)-oktahidro-lH-indol-2-karboxilát-hidrokloridot adunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük és a szűrletet 0,1 n ecetsawal, majd vízzel, végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így a termék nyers terc-butil-észterét kapjuk (8,14 g), olajos anyag formájában. Ezen terc-butil-észterből 7,94 g-ot feloldunk 75 ml diklór-metánban és az oldatot gáz alakú hidrogén-kloriddal telítjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott habos anyagot éterrel trituráljuk, majd összegyűjtjük. Ezt az anyagot vízben oldjuk, az oldatot szűrjük, majd fagyasztva szárítjuk. Ily módon 6,6 g terméket kapunk, ami izomerek elegyéből áll. Olvadáspontja: 112-150 °C; [°c]á3 = + 6,2° (1,05%-os oldat n sósavban). A jelen példában intermedierként használt etil-“-[(1 -karboxi-etil)-amino]-benzol-butanoát-hidrokloridot a következő módon lehet előállítani. 2,0 g t-butil-L-alanin és 3,78getil-2-bróm-4-fenil-butanoát 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 1,8 ml trietil-aminnal kezeljük és a kapott oldatot 18 órán át 70 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízzel keverjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist azután vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és így a kívánt intermedier terc-butil-észterét kapjuk olajos anyag formájában, amely gáz-folyadék kromatográfiás vizsgálat szerint eléggé tiszta a további felhasználáshoz. Ebből a terc-bütil-észterből 143,7 g-ot feloldunk 630 ml trifluor-ecetsavban és az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterben oldjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A műveletet megismételjük. Ezután az anyag éteres oldatához cseppenként dietil-éterben oldott hidrogén-kloridot adagolunk, amíg a csapadékkiválás meg nem szűnik. Ezután a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ez az anyag diasztereomerek elegye, olvadáspontja 153-165 °C; [“Id3 = + 3.6° (c = 1, metanolban). A kívánt 5^5-izomer elkülönítése céljából a fenti diasztereomer-elegyből 10,0 g-ot 200 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, a szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd szűrjük. A szűrés után kapott szilárd anyag az R, S konfigurációjú nem kívánt diasztereomer, amelynek olvadáspontja 202-204 °C (bomlás); [«]d3 = -29,3° (c = 1, metanolban). (Az S jelölés az L-alaninból származó részre vonatkozik.) A kívánt S.S-diasztereomert a szűrletből lehet kinyerni oly módon, hogy azt bepároljuk és a maradékot éterrel trituráljuk. Olvadáspontja 137-139 °C; [<*]£3 = + 31,3° (c = 1, metanolban). A jelen példában felhasználásra kerülő másik intermediert - vagyis a terc-butil-(í/,/)-oktahidro-lH-indol-2-karboxilát-hidrokloridot - az alábbiak szerint lehet előállítani: 20,0 g (rf,/)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav 200 ml dioxánnal készített oldatához egy nyomásálió edényben 20 ml tömény kénsavat és 120 g izobutiíént adunk, majd az elegyet 20 °C hőmérsékleten 26 órán át keverjük. Ezután az elegyet 60 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó jeges vízre öntjük, majd három ízben éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat előbb vizzel, ezt követően telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az éteres oldatot izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, majd olajos anyaggá betöményítjük (sztrippeljük). Az ólai álláskor lassan kikristályosodik. A szilárd anyagot összegyűjtjük és éterrel mossuk. így az észter hidrokloridjából végül 11,33 g-nyít kapunk, az anyag olvadáspontja 112-116 °C. 2. példa (2<x, 3<xß, 7&ß)-l-[2-[( 1 -Karboxi-3-fenil-propil)-amino]-loxo-propil]oktahidro-IH-indol-2-karbonsav Az 1. példa szerint készült (2<*, 3œjj, 7°ß)-l-[2-[(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propiI)-amino]-l-oxo-propü]-oktahidro-1 H-indoI-2-karbonsav-hidroklorid izomerelegyből 2,0 g-ot feloldunk 10 ml víz és 10 ml etanol elegyében és az oldatot 0,57 g nátrium-hidroxiddal kezeljük. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten négy órán át állni hagyjuk, miközben időnként felkeverjük. Ezt követően az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot vízzel felvesszük. Híg sósav hozzáadásával a pH-t 3,4-re állítjuk be és a kivált szilárd anyagot összegyűjtjük. így 0,6 g termékhez jutunk, amely izomerek elegyéből áll, olvadáspontja 135-137 °C (bomlás); Md3 = + 6,2° (0,53%-os oldat, metanol és n sósav 1:1 arányú elegyében). Az oktahidro-lH-indol-2-karboimv rezolválása 20,0 g racém (2a, 3^)3,7a/3)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat 200 ml vízben oldunk, az oldatot jégfürdőn lehűtjük, majd hozzáadagolunk 14,4 ml benzoil-kloridot és 120 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. A hozzáadagolást 1,5 óra alatt végezzük, úgy, hogy az utóbbi két reaktánst egyidejűleg, de különálló edényzetből és cseppenként adagoljuk, núközben a pH-értéket 6-8 között tartjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
