187880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1h-indol-karbonsav-acil-származékok előállítására
1 187 880 2 A találmány a VIB általános képle tű új oktahidro-1- -lH-indol-2-karbonsav-acil-származékok — a képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport — előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárás kiterjed a VIB általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, racemátjai és kívánt esetben (5,5,5)-izomerjei előállítására is. Hasonló, de nem azonos szerkezetű vegyületeket írnak le a 0 049 658 számú európai szabadalmi bejelentés közzétett leírásában. Előnyösek a következő találmány szerinti vegyületek: l-[2-[(l-karboxi-3-fenil-propil)-amino]-l-oxo-propil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-[2-[(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-amino]-1-oxo-propil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói. A találmány szerinti vegyületekben egyes szénatomok aszimmetrikusak. Ezeket a szénatomokat a VIB általános képletben csillagok jelzik. További aszimmetrikus szénatomok a rövidszénláncú alkilcsoportokban fordulhatnak elő. Ennek megfelelően a szóban forgó vegyületek optikai izomerek, diasztereomerek és racemátok, illetőleg ezek keveréke alakjában egyaránt létezhetnek. Az oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav-N-3-bróm-benzoil-származékának egykristályán végzett röntgensugárdiffrakció-analízis azt mutatja, hogy a ciklohexángyűrű és a pirrolidingyűrű kapcsolata cisz-konfigurációjú, ugyanis a nitrogéntartalmú gyűrűn lévő karboxilcsoport az anellált ciklohexángyűrű cisz-konfigurációjú kapcsolódásának irányába hat kedvezően (VII képlet). Az oktahidro-1 H-indol-2-karbonsavat N-benzoil-származékának tx-fenil-etil-aminnal képezett sóján keresztül lehet rezolválni. Biológiailag aktív vegyületek származnak mind az oktahidro-lH-indol-2-karbonsav racém alakjából, mind annak balraforgató alakjából. A találmány oltalmi köre magába foglalja a VIB általános képletben csillaggal jelzett aszimmetriacentrumok kiralitása folytán létrejött (5,5,5)-izomerek és az izomerek keverékei előállítását. A találmány szerinti vegyületek vízmentes formában éppúgy létezhetnek,.mint szolvatált - előnyösen hidratált — formában. A találmány szerinti célokra a vegyületek hidratált alakjukban és gyógyászati szempontból elfogadható oldószerekkel képződött szolvatált alakjukban általában véve egyenértékűek a vízmentes, illetve nem szolvatált alakokkal. A találmány szerinti VIB általános képletű vegy ületeket oktahidro-1 H-indol-2-karbonsavból kiindulva lehet előállítani. Először a karboxilcsoportot védjük meg, előnyösen valamilyen észter formájában, pl. egy rövidszénláncú alkil- vagy benzilcsoporttal, vagy trimetil-szilil-csoporttal. A védett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet ezután egy nitrogénatomon védett aminosavhoz, L-alaninhoz kapcsoljuk, ezek nitrogénatomját terc-but'l-oxi-karbonil- vagy benzii-oxi-karbonil-csoporttal védjük. A kapcsolást a peptidek kapcsolására szolgáló szokásos és ismert módszerekkel végezzük, így pl. a ’’The Peptides Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1. Major Methods of Peptide Bond Formation, Part A,” ed. E. Gross, J. Meierhofer, Academic Press N.Y. (1979) irodalom szerint. Különösen jól alkalmazható az a módszer, melynek során valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így pl. dimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy klórozott szénhidrogénekben egy dehidratálószert, pl. diciklohexil-karbodiimidet, használunk, akár egymagában, akár olyan reagensek — pl. 1-hidroxi-benztriazol — jelenlétében, melyek reakcióképes észtereket képeznek. Ez a reakció N-(védett)-2-amino-acil-oktahidro-lH-indol- 5 -2-karbonsav-észter közbenső terméket eredményez. Ezekről a védőcsoportokat részben vagy egészben (teljesen) eltávolítjuk a választott védőcsoportok jellegétől, függően. A fenti célra használhatunk vízmentes savakat, így pl. hidrogén-kloridot ecetsavban vagy trifluor-ecet- 10 savat diklór-metánban, de hidrogéngázt és katalizátort is alkalmazhatunk, és a dipeptid közbenső terméket vagy szabad formában vagy észter formában védetten kapjuk meg. A találmány szerinti VIB általános képletű vegyüle- 15 teket ezután úgy állítjuk elő, hogy a dipeptid közbenső terméket, illetve annak észterszármazékát egy oc-keto-4- -fenil-vajsavval vagy az utóbbinak valamilyen rövidszénláncú alkil-észterével reagáltatjuk, dehidratáló és redukáló reakciókörülmények között. Az előnyös dehidratáló- 20 szerek közé tartoznak a molekulasziták valamilyen aprotikus oldószerben, míg az előnyös redukálószerek közé tartozik pl. a nátrium-ciano-bórhidrid vagy a hidrogéngáz valamilyen katalizátor jelenlétében. A találmány szerinti VIB általános képletű vegyülete- 25 két egy másik eljárásváltozattal úgy kapjuk meg, hogy a dipeptidet vagy ennek észterszármazékát oldószerben valamilyen alkalmas bázikus reagens, mint pl. trietil-amin vagy alkálifémkarbonátok,illetőleg -hidrogén-karbonátok jelenlétében egy <*-halogén-4-(helyettesített)-fenil-vajsav- 30 val vagy az utóbbinak valamilyen észterével reagáltatjuk. Az észterként védett terméket azután mind savas mind bázikus reakciókörülmények között szabad savakká hidrolizálhatjuk, illetve benzil-észterek esetében előnyösen a katalitikus hidrogenolízis módszerét alkalmazzuk. 35 A találmány szerinti VIB általános képletű vegyületeket tehát különböző módszerek alkalmazásával lehet előállítani. Ennek lényege az, hogy a fentiekben ismertetett két módszer közül az egyiket használjuk a 2-(4- -feni]-buíiril)-gyöknek a védett dipeptidhez, mindenek- 40 előtt az észter alakjában védett L-alanin-származékhoz történő kapcsolására, amikoris N-[2-(4-fenil-butiril)]-csoporttal helyettesített L-alanin-származékot kapunk. A termék alanin-részén lévő savcsoportról a védőcsoportot szelektíven lehasítjuk, majd a kapott monosavat 45 vagy közvetlenül, vagy az aminocsoport alkalmas megvédése után kapcsolhatjuk az R7-észtere formájában védett oktahidro-1 H-indol-2-karbonsavhoz. Ezt a műveletet a szokásos peptidkapcsolási eljárásokkal hajtjuk végre. Az észtercsoportok, továbbá az aminocsoportokat 50 védő csoportok szelektív vagy teljes eltávolítása útján jutunk a kívánt VIB általános képletű vegyietekhez. A terméket általában diasztereomerek elegye formájában kapjuk meg, ezeket az elegyeket a szokásos módszerekkel, vagyis frakcionált kristályosítással vagy kro- 55 matográfiás módszerek segítségével választhatjuk szét. A találmány szerinti vegyületek számos szervetlen és szerves bázissal bázisos sókat képeznek és ezek ugyancsak a találmány tárgyához tartoznak. Ilyen sók például az ammóniumsók, az alkálifémsók, mint pl. a nátrium- 50 és káliumsók, az alkáliföldfém-sók, mint pl. a kalcium- és magnéziumsók; továbbá a szerves bázisokkal képezett sók, mint pl. a diciklohexil-aminnal vagy benzatinnal, valamint bázisos aminosavakkal, így argininnal vagy lizinnel képezett és a felsoroltakhoz hasonló sók. Elő- 65 nyösek a gyógyászati szempontból elfogadható sók, de 2
