187877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidino-heterociklikfenil-amidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

187 877

2

A készítményeket előnyösen adagolási egység formájában készítjük ki; mindegyik adagolási egység meghatározott dózisban tartalmazza az aktív komponenst. Egyegy adagolási egység célszerűen 10—500 mg, előnyösen 20—150 mg aktív anyagot tartalmaz.

A következő példák az új vegyületeknek és a kiindulási anyagaiknak a találmány szerint történő előállítását mutatják be. Ezek a példák semmiképpen nem tekinthetők korlátozó jellegűnek a találmány oltalmi köre szempontjából.

1. példa

N-[3-(2-bróm-acetil)-fenil]-karbaminsav-etilészter

28,5 gN-(3-acetil-fenil)-karbaminsav-etilésztert 13,3 g vízmentes dioxánban és 245 ml vízmentes éterben oldunk és a keverésben tartott oldathoz lassan, 30 perc alatt hozzáadunk 24,1 g brómot. További 2 óra elteltével az oldatot lehűtjük, a kikristályosodott terméket szűréssel összegyűjtjük, és éterrel mossuk. 38,5 g cím szerinti terméket kapunk, o.p. 108-110 °C.

2. példa

N-<3-[ 2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-karbaminsav-etilészter-hidrobromid

17,17 g N-[3-(2-bróm-acetil)-fenil]-karbaminsav-etilészter, 7,1 g amidino-tiokarbamid keverékét 45 ml etanolban 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és ezután szobahőmérsékletre hűtjük le. A csapadékot szűrjük és hideg etanollal mossuk; így 22 g cím szerinti vegyületet kapunk. O.p. 240-242 °C.

Az előbbi eljárást alkalmazva, a megfelelő brómacil kiindulási anyagokból a következő kar barnátokat állítjuk elő:

N-( 4 -[2 - (diamino -metilén - amino)-4-tiazolil]-fenil>-karbaminsav-e tilész ter-h idrob romid ;

o.p. 254 °C (bomlik);

N-<3-[2-(a-metilamino-a’-amino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-karbaminsav-etilészter-hidrobromid,

o.p. 231-233 °C.

3. példa

2-(Diamino-metilén-amino)-4-(3-amino-fenil)-tiazol

N-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil ]-fenil) -karbaminsav-etilészter-hidrobromidból47,lg-t 210 ml 95%os etanol és 210 ml 50%-os kálium-hidroxid elegy ében oldunk és az oldatot 15 percen át visszafolyató hűtő alatt tartjuk. Lehűlés után a fehér csapadékot szűrjük, vizben oldjuk és sósavval óvatosan megsavanyítjuk. Az oldatot nátrium-hidroxid-oldat feleslegével meglúgosítjuk és a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 20 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 222-224 °C.

Az előbbi eljárást követve, a megfelelő karbamát kiindulási anyag alkalmazásával a következő aminokat állítjuk elő:

2-(diamino-metilén-amino)-4-(4-amino-fenil)-tiazol, o.p. 251-253 °C;

2-(a-me tilamino-a’-amino-metilén-amino)-4-(3-aminő-fenil)-tiazol, o.p. 180-182 °C.

4. példa

N-dano-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-fcrmamidin

a) 9,33 g 2-(diamino-metilén-amino)-4-(3-arnino-fenil)-tiazolt és 3,93gN-ciano-etil-formamidátot 65 ml etanolban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A kristályosodott terméket szűréssel összegyűjtjük, hideg etanollal mossuk és szárítjuk; így 9,2 g cím szerinti terméket kapunk, o.p. 215 °C (bomlik).

a’) 23,3 g 2-(diamino-metilén-amino)-4-(3-amino-fenil)-tiazolt, 18,5 g ortohangyasav-etilésztert és 4,2 g ciánamidot 15 percen át 120 °C-on tartunk, a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, etanollal kezeljük és szűrjük. 23 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 214-216 °C (bomlik).

Az előbbi eljárás alkalmazásával, a megfelelő amin-kiindulási anyagokat használva a következő N-ciano-amidineket állítjuk elő:

N-ciano-N’-(4-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-feniD-formamidin, o.p. 240 °C (bomlik);

N - ciano-N ’-<2 -[2-(diamino-metilén-amino) -4-tiazolil] - -feniD-formamidin, o.p. 174 °C (bomlik);

N-ciano-N’-(3-[2 - (a-amino-a’-metil-amino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil)-formamidin, o.p. 218—220 eC;

N-ciano-N’-metil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4- -t:azolil]-ienil)-formamidin, o.p. 216-217 °C (bomlik);

N - ciano-N’-<3-[ 2- (diamino-me tilén-amino) - 5 -metil - 4- -tiazolil]-fenil>-formamidin, o.p. 180 °C (bomlik);

N-ciano-N'-<6-metil-3-[2-(diamino-metilén-amino)-4- -tiazolil]-fenil>-formamidin, o.p. 245—248 °C;

N-ciano-N’-<6-klór-3 -[2-(dianiino-metilén-amino)-4- -tsazolil]-fenil)-formamidin, o.p. 265-267 °C (bomlik);

N-ciano-N’-(6-rnetoxi-3-[2-(díamino-metílén-amino)-4- -tiazolilj-feniD-formamidin, o.p. 248—250 °C (bomlik);

N-ciano-N’-<4-[2-(diamino-nie tilén-amino)-1,3,4-tiadiazol-5-il]-fenil}-formanridin, o.p. 248—250 °C (bomlik);

N-ciano-N’-<3 [2-(diamino-metilén-amino)-l,3,4-tiadiazol-5-il]-fenil>-formamidin, o.p. 259-261 °C (bomlik);

N-ciano-N’-<3-[5-(diarrrino-metilén-amino)-l ,2,4-tiadiazol-3-il]-fenil>-formamidin, o.p. 265—268 °C (bomlik);

N-ciano-N'-<4-[5-(diamino-metilén-amino)-l,2,4-tiadiazol-3-il]-fenil>-formamidin, o.p. 253-255 °C (bomlik);

N-ciano-N'-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-oxazolil]-feniD-formamidin, o.p. 225—226 °C;

N-ciario-N'-<4-[2-(diarrrino-metilén-amino)-4-oxazolil]-feniD-formamidin, o.p. 222-223 °C;

N-ciano-N'-<4-[5 -(dianiino-metilén-amino)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil>-formamidin, o.p. 270 °C felett;

N-ciano-N '-<3-[5 -(diamino-metilén-amino)-l ,2.4-oxadiazol-3-il]-fenil)-formamidin, o.p. 246-248 °C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

5