187868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin származékok előállítására

1

187 868

2

34. példa

2-(2-Azido-etoxi)-metil-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropiridin előállítása 5

46,4 g, 2-azido-etanolból a 28. példa szerinti módon előállított etil-4-(2-azido-etoxi)-acetoacetátot 150ml metanolban 24,8 g metil-3-amino-krotonáttal és 30,3 g 2-klór-benzaldehiddel reagáltatunk úgy, hogy az elegyet iq 18 órán át forraljuk visszafolyató hütő alatt. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, metanollal kétszer mossuk és megszárítjuk, így 28 g, címben szereplő vegyületet kapunk. A terméket metanolból, acetonból vagy etil-acetátból átkristályosít- 15 juk. Közvetlenül felhasználjuk.

35. példa

Etil-4-(2-azido-prop-l-oxi)-acetoacetát előállítása

20

19,75 g2-bróm-propán-l-ol (J. Am.Chem. Soc., 7681.,

96., [1974.]) és 10,0 g nátrium-azid elegyét négy napon át gőzfürdőn melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsék- 25 letre hűlni és éterrel négyszer mossuk. Az egyesített éteres mosófolyadékokat leszűrjük és bepároljuk, így 12,3 g 2-azido-propán-l-olt kapunk halványbarna színű, olajszerű anyag alakjában, amely kromatográfiás vizsgálat szerint 98%-os tisztaságú. 30

6,6 g, ásványolajjal készített, 80%-os nátrium-hidrid diszperzió 50 ml tetrahidrofuránnal készített, jéggel hűtött szuszpenziójához keverés közben, két perc alatt hozzáadjuk 10,1 g 2-azido-propán-l-ol 100ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet jéggel való hűtés köz- 35 ben 15 percen át keverjük, majd 20 perc alatt hozzáadjuk 16,4g etil-4-klór-acetoacetát 150ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd be pároljuk. A maradékot vízzel felhígítjuk, éterrel kétszer mossuk, 2 mólos sósav-oldat- 40 tál megsavanyítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. 20 g nyers etil-4-(2-azído-prop-l-oxi)-acetoacetátot kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk. 45

Néhány, kiindulási anyagként alkalmazható benzaldehid-származék előállítását szemléltetjük az alábbi példában.

hidrofuránnal készített oldatát, miközben az elegy hőmérsékletét -60 °C alatt tartjuk. Ezután hagyjuk, hogy a reakcióelegy lassan, 17 óra alatt szobahőmérsékletre melegedjen, azután hozzáadunk 200 ml desztillált vizet. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 100ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat és a szerves fázist telített, vizes nátriüm-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és bepáraljuk. így 61,5 g narancsszínű, olajszerű anyagot kapuik ez a nyers, dm szerinti vegyület.

65 g nátrium-hidrogén-szulfitot 600 ml desztillált vízben feloldunk, az oldathoz hozzáadjuk a fenti olajszerű nyersterméket és az elegyet fél órán keresztül 60 C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot három alkalommal 100—100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist tömény kénsavval 1-es pH-értékre savanyítjuk és további fél órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. A keletkező vizes oldatot háromszor, 200-200 ml metilén-klcriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk így 42 g színtelen, szilárd anyagot kapunk, amelyet hexánból átkristályosítunk. így a dmben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 43—44 °C.

Elemzési eredmények C8 FU^Cio összegképletre vonatkoztatva:

számított: C 46,1%, H 2,0%,

talált: C 45,9%, H 2,0%.

2,3-Diklór-benzaldehid előállítása

A fenti módon járunk el, azonban kiindulási anyagként 1,2-diklór-benzolt alkalmazunk, így a dmben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 62 °C.

Elemzési eredmények C7H4Ü2O összegképletre vonatkoztatva:

számított: C 48,04%. H 2,30%;

talált: C 47,62%, II 2,38%,.

Hatékonysági adatok

Az alábbiakban megadjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a leírás bevezető részében eml tett kísérletben mért, a reakciót 50%-kal csökkentő moláris koncentrációját (lC50-értékek). 1M=1 gmol/liter. Minél alacsonyabb ez a koncentráció, annál hatásosabb a vegyület, azaz az 1 .,9., 11., 12.,22.,23. és 24. példa terméke a leghatásosabb.

50

36. példa

ICfo-értckek

2-Klór-3-trifluor-metil-benzaldehid előállítása

500 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 54,15 g 55 2-klór-l-trifluor-metil-benzolt és az oldatot száraz nitrogén atmoszférában, keverés közben -68 °C-ra hűtjük. (A teljes reakciót a desztillált víz hozzáadásáig száraz nitrogén atmoszférában végezzük.) Ezután cseppénként hozzáadunk 180 ml, hexánnal készített, 1,6 60 mólos n-butil-lítium-oldatot, miközben az elegy hőmérsékletét —60 °C alatt tartjuk. Ezután az elegyet további két órán át —68 °C-on kevcijük, majd cseppenként hozzáadjuk 22 ml dimetil-formamid 100 ml vízmentes tetra-Vegyülct ICso

1 példa terméke

3,2 ■ 10'9 M

2 példa terméke

3,2 ■ 10'8 M

3 példa terméke

2 • 10'8 M

4 példa terméke

6,3 • 10'8 M

5 példa terméke

4 • 10'8 M

6 példa terméke

2 • 10'1 M

7 példa terméke

1,3 • 10'B M

8 példa terméke

5 • 10'8 M

9 példa terméke

3,2 • 10'9 M

10 példa terméke

2,5 • 10’9 M

11