187863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[4-(2-tiazolil-oxi)-fenil]-propionsav előállítására
A találmány 2-[4-(2-tiazolil-oxi)-fenil]-propionsav előállításának javítására vonatkozik. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás a fenti fenil-propionsav-származék ipari méretben kitűnő kitermeléssel való előállítására. A (tiazolil-oxi-fcnil)-propionsav-szarmazckok kiváló gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatást mutató hasznos vegyületek, amint az 1980/37556 sz. japáni szabadalmi leírásban közlik. Különösen a 2-[4-(2-tiazolil-oxi)-fenil]-propionsav tűnik ki a fent említett farmakológiái hatásban alacsony toxicitással, és gyógyszerként való kifejlesztését energikusan folytatták. A feltalálók folytatták a munkát az előállítás egy új, előnyös eljárásának kifejlesztésére, és a találmány szerinti eljáráshoz jutottak. Az eljárásnak a következő előnyei vannak a fenil-ecetsav a-metilezésében; a művelet egyszerűsége, könnyen hozzáférhető és kereskedelmileg beszerezhető reagensek alkalmazása, a költség csökkentése és hasonlók. Számos eljárás van fenil-propionsav-típusú fájdalomcsillapítók, például ibuprofen, fenoprofen és hasonlók előállítására. Az eljárások közös jellemzője fenil-ecetsav-észterek a-metilezése és az észtercsoport ezt követő hidrolízise. Általában valamilyen metil-halogenidet és valamilyen bázist, például metil-jodidot és nátrium-amidot, metil-jodidot és butil-lítiumot és hasonlókat használnak együtt reagensként fenil-ecetsav-származékok a-helyzetének metilezésére. A reagensek azonban nem előnyösek, mivel a bázisok drágák, és nem könnyen kezelhetők. Figyelemre méltó továbbá, az a-metilezésnél kiindulási anyagokként a fenil-ecetsav-származékok metil- vagy etil-észtereit használják, amelyek nehézségeket okoznak a termék hidrolízis utáni elkülönítésében és tisztításában. Semmilyen közleményt nem jelentettek meg a termék kitermelésének a reakciókörülmények és az észter-maradék válogatásával való növelésére. A találmány szerinti vegyület, a 2-[4-(2-tiazolil-oxi)-fenilj-propionsav (amelyet a továbbiakban találmányszerinti vegyületként említünk) a megfelelő fenil-ecetsav-származék a-meidézésével állítható elő. Azaz a megfelelő (I) általános képletű fenil-ecetsav-észtert — amely képletben R jelentése izopropil-, szek-butil-, terc-butil- vagy benzhidril-csoport -reagáitatjuk metil-halogeniddel valamilyen alkálifém-vegyület katalizátor jelenlétében, így a megfelelő (II) általános képletű a-fenil-propionsav-észtert kapjuk. A reakció azonban rendszerint a-fenil-propionsav-észternek az elreagálatlan kiindulási fenil-ecetsav-éterrel való keverékét eredményezi. Ezen vegyületek szétválasztása nagyon nehéz a fizikai tulajdonságokban való nagyon kis különbség miatt. Ennélfogva a kapott termék nem használható, mert gyógyászati célokra nem elég tiszta. Továbbá a keletkezett propionsav-észter a-helyzetében lévő metin-csoportrész könnyen metilezhető, így jelentős mennyiségű dimetilezett származik mellékterméket, ft-fenil-izovajsav-észtert (az alábbiakban dimetil-származéknak rövidítjük) kapunk, ha a mclilezést addig folytatjuk, amíg a kiindulási fenil-ecetsav-észter teljesen elfogy. A találmány szerinti észternek a dimetil-származéktól való elválasztása is nehéz. A módszer nem szolgáltathatja a terméket a kívánt tisztaságban. Ezen felül nincs 1 i különbség a találmány szerinti vegyület észtere és a fenti melléktermék között a hidrolízisre való hajlandóságban, és ugyancsak nehézkes elválasztani a találmány szerinti vegyületet hidrolízis után. Ennélfogva a dimetil-származék előfordulásának meg- 5 gátlására szolgáló módszer kidolgozását fontolgattuk. A módszer lényege az ecetsav-maradék metilén-csoportjának blokkolása ciano- vagy karboxil-csoporttal a dimetil-származékká való további metilezés meggátlására, amit az 1980/37556 sz. japán szabadalmi leírásban kö- 10 zölnek a 3. és 4. példákban gyakorlatilag is szemléltetve. A módszer azonban egy új nehézséget vet fel, a tiazol-gyűrű és a benzolgyűrű közötti éterkötés hasadását. Nyilvánvalóan a védés és védőcsoport-eltávolítás ezen külön lépése elkerülhetetlenül a kitermelés csökkenését 15 vonja maga után. A fenti probléma megoldására irányuló kiterjedt vizsgálatok után a feltalálók új eljárást fejlesztettek ki a találmány szerinti vegyület magas kitermeléssel való előállítására a fenil-ecetsav a-metilezésének következő körül- 20 menyek között való végrehajtásával: 1. [4-(2-tiazolil-oxi)-fenil]-ecetsav izopropil-, szek-butil-, terc-butil vagy benzhidril-észterének alkalmazása; 2. metilező reagensként nretil-bromid és bázisként porí-25 tott kálium-hidroxid alkalmazása; 3. a metilezés dimetil-formamidban —5 °C-tól +5 °C-ig terjedő hőmérsékleten való végrehajtása; és szükség esetén 4. az észter ezt követő hidrolízise nátrium-hidroxiddal 00 vizes metanolban, etanolban vagy izopropanolban. Ha a találmány szerinti vegyület előállítását a fenti körülmények között végezzük, akkor O® a) a mono-metilezés, amely szemcsés kálium-hidroxiddal nem megy végbe, könnyen lezajlik; b) a dimetil-származék, az a-fenil-izovajsav-észter képződése minimális lesz, és továbbá a metilezés túlmetilezés veszélye nélkül végrehajtható, mert a dimetil-származék könnyen eltávolítható a következő hidrolízis lépésben; c) a dimetil-származék könnyen eltávolítható a találmány szerinti vegyületből, mivel a dimetil-származék észter-maradéka az előbbi 4. pontban leírt észter-hid^ rolízis körülmények között nehezen hidrolizál; és d) a tiazol-gyűrű és a benzol-gyűrű közötti éterkötés nem hasad el. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárás a na- 50 gyón tiszta találmány szerinti vegyületet kiváló kitermeléssel szolgáltatja. Továbbá az eljárásnak számos előnye van, így a többszörös reakciólépésnek minimalizálása, az egyszerűsített műveletek, olcsó reagensek felhasználása cs szcnnyezettscgi problémák elkerülése. 55 A termék összesített kitermelése az a-helyzet metilezésével és a hidrolízissel körülbelül 85%, ha az izopropil-észtert alkalmazzuk, míg 76,90% akkor, ha a metil-észtért használjuk. Az eljárás részletezését alább közöljük. 50 Az eljárás (A) és (B) lépésből áll, és az a) rcakcióvázlat szemlélteti, amelyben R jelentése izopropil-, szek-butil-, terc-butil- vagy benzhidril-csoport. 2
