187848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil- 1,3,4,6,7,,11b-hexahidro- 2H-pirazino [2,1-a]-4-izokinolinonok előállítására
1 187 848 2 metil-formamidban feloldunk. 3,25 g (0,060 mól) nátrium-metilátot adunk az oldathoz és az elegyet 1 óra 30 percen keresztül állni hagyjuk szobahőmérsékleten. 21 g (0,090 mól) 2-jód-etil-benzol 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát hozzácsepegtetjük a reakcióelegyhez, amelynek a hőmérsékletét ezt követően 8 órán keresztül 120 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük azáltal, hogy 3000 ml jeges vízbe öntjük, majd az így kapott szuszpenziót háromszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis részleteket egyesítjük és vízzel mossuk a dimetil-formamid maradványainak eltávolítása céljából; vízmentes nátrium-szulfát segítségével megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A kapott olajos maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Ily módon 4-(4-bróm-benzoil)-2,6-dioxo-1 -fenetilpiperazint kapunk, szürkés, 110-112 °C olvadáspontú kristályok alakjában. 14 g (0,035 mól) fentiek szerint előállított terméket közömbös gázatmoszférában 500 ml etanolban feloldunk, és az oldatot 0 °C-ra hütjük le. Ekkor 6,5 g (0,038 mól) réz(II)-klorid-dihidrátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C-on tartjuk. Miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk, 6,6 g (0,175 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk a reakcióelegybe kis részletekben, és azután az elegyet 45 percig 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A redukálószer feleslegét aceton hozzáadásával bontjuk el; az oldhatatlan sókat kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékot diklór-metán és víz keverékével kezeljük. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk be. A bepárlási maradékot szilikagél ágyon átszűrve (eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk) tisztítjuk, majd az eluátumot szárazra pároljuk. A 4-(4-bróm-benzoil)-2-hidroxi-6-oxo-1 -fenetil-piperazin diizopropil-éterből fehér, 136-138°C olvadáspontú kristályok formájában kristályosodik ki. 9,9 g (0,024 mól) így nyert terméket kis részletekben 150 ml 0 °C-ra hűtött 12 n sósavhoz adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakára félretesszük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és az így kapott szuszpenziót diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra bepároljuk. A kapott olajos maradékot, amelyből állás során lassan kristályok válnak ki, hexán/aceton elegyből átkristályosítjuk. így 6,6 g 2-(4-bróm-benzoil)-4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolint kapunk. Olvadáspont: 204-206 °C (Koller); a kitermelés a 4-(4-bróm-benzoil)-2,6-dioxo-piperazinra vonatkoztatva 35%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletü 2-acil-1,3,4,5,6,7,11 b-hexahidro-2H-pirazino[2,1 -ajizoki-5 nolin-4-onok előállítására, ahol az (I) képletben R jelentése rövidszénláncú alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport - azzal jellemezve, hogy :ü 1. egy (IX) általános képletű 4-acil-2,6-dioxopiperazint, amelynek képletében R jelentése a fenti, valamely (X) általános képletü alkilezőszerrel - a képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy nukleofób csoport - közömbös szerves oldószerben egy alkálifém-(l-4 szénatom os)-alkoholát jelenlétében reagáltatunk; 2. az 1. lépésben kapott (XI) általános képletű vegyületnek - a képletben R jelentése azonos a 20 tárgyi körben megadottal - az imidcsoporttal szomszédos karbonilcsoportjai közül az egyiket valamely komplex fémhidriddel szelektíven redukáljuk egy fémklorid-katalizátor, előnyösen réz(II)klorid, kobalt(II)-klorid, mangán(II)-klorid, vas(Ill)-klorid jelenlétében, 5 3. a 2. lépésben kapott (XII) általános képletü vegyületet erős szerves vagy ásványi savval 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkilezőszerként fene-30 til-bromidot, fenetil-jodidot vagy fenetil-mezilátot, illetve fenetil-tozilátot használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az 1. lépésben alkálifém^ 1-4 szénatomos)-alkoholátként nátrium-35 metilátot használunk. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az 1. lépésben szerves oldószerként dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy dimetoxi-etánt hasz-40 nálunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 2. lépésben redukálószerként valamilyen alkálifém kettős hidridjét alkalmazzuk. 45 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifém kettős hidridjeként nátrium-bórhidridet alkalmazunk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy fémklorid-katalizá-50 torként réz(II)-kloridot használunk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3. lépésben végrehajtott gyűrűzáráshoz savként sósavat alkalmazunk. 55 4 db ábra Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (877672/09) 87—2221 Dabasi Nyomda, Budapest—Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató 6
