187848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil- 1,3,4,6,7,,11b-hexahidro- 2H-pirazino [2,1-a]-4-izokinolinonok előállítására
1 187 848 2 A találmány tárgya új eljárás 2-acil-1,3,4,6,7,1 lb-2H-hexahidro-pirazino[2,l-a]-izokinolin-4-onok előállítására. A találmány célja közelebbről új eljárás kidolgozása az (1) általános képletü vegyületek előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése rövidszén- Iáncú alkil-, C 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenilvagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport. Az (I) általános képletü 2-acil-1,3,4,6,7,1 lbhexahidro-2H-pirazino[2,l-a]-izokinolin-4-onok jól ismert vegyületek. Az 1 795 728 és a 2 362 539 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírások hatékony féregüző szerekként, illetve féregűző hatással rendelkező vegyületek gyártásának köztes termékeiként írják le őket. Az R helyén ciklohexilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyület úgynevezett nemzetközi szabad neve „praziquantel”. E vegyületről kimutatták, hogy széles hatásspektrumú féreghajtó szer, kitűnő hatással rendelkezik a Schistosomak-kal szemben az emberi szervezetben és a Cestodak-kal szemben (Experientia, 1977, 1036). A 2 362 539 és a 2 441 261 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírások ismertetnek az (I) általános képletü vegyületek előállitására szolgáló eljárást. Az eljárás szerint a (11) képletü 4-oxo-1,2,3,6,7,11 b-hexahidro-2H-pirazino[2,1- ajizokinoíint egy R-COOH általános képletü savval vagy annak valamely reaktív származékával kezelik, vagy egy (III) általános képletü vegyületet, amelynek képletében X jelentése halogénatom, metil-szulfonil-oxicsoport vagy 6-10 szénatomos arilszulfonil-oxicsoport, egy ciklizáló reagens jelenlétében reagáltatnak, illetve - amennyiben a diasztereomerek előállítása a cél - egy (IV) képletü vegyületet, amelynek képletében a szaggatott vonal egy adott esetben jelenlevő kettős kötést jelöl a 6- és a 7-szénatom között, valamilyen redukálószerrel reagáltatnak. A 2 504 250 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás szerint a (III) általános képletü kiindulási anyag azzal a hátránnyal rendelkezik, hogy csupán az igen alacsony hozamú izokinolin +R-COCl + cianidok -» (III) reakció termékeként nyerhető. Ugyanez a szabadalmi leírás ismertet egy másik eljárást, amely szerint az (V) képletű vegyület egy monokvaterner savaddiciós sóját egy R-COC1 általános képletü savkloriddal kezelik egy olyan gyenge bázis jelenlétében, amely csak egy fokkal erősebb bázis a reakció termékénél, és az így kapott vegyületet egy halogén-acetil-halogeniddel reagáltatva, a fentebb ismertetett módon egy (III) általános képletü vegyületté alakítják. A (III) általános képletü vegyületeket azután a 2 362 539 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírásban közölt eljárással lehet az említett (I) általános képletü vegyületekké átalakítani. Ugyanakkor az (V) képletü vegyület a (VI) képletű vegyület katalitikus hidrogénezésével állítható elő, előnyösen Raney-nikkel katalizátor alkalmazásával (Helv. Chim. Acta, 1939, 22, 673-683), és a kapott vegyület azt követő hidrolízisével. Mindazonáltal, már 150-200 mg-os mennyiségektől kezdődően a hidrogénezési műveletet magas hőmérsékleten és igen nagy nyomás (legalább 150-250 bar) alkalmazásával kell végezni, ami nagyüzemi méretben történő kivitelezésnél - különösen amikor az anyagmennyiségek még nagyobbak - hátrányt jelent. A 2 457 971 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban egy további eljárás ismertetése található az (I) általános képletü vegyületek előállítására. E módszer abban áll, hogy egy (VII) általános képletü vegyületen vagy valamely aktív kárboxil-funkciós származékán (R jelentése ennek megfelelően —OH vagy más alkalmas, egyértékü csoport) gyürűzárást hajtanak végre. A (VII) képletü vegyületet viszont az említett (V) képletü vegyületből nyerik, és az eljárás kivitelezéséhez magas reakcióhőmérséklet és nagy nyomás szükséges. Ugyanezen szabadalmi leírás szerint úgy is el lehet járni, hogy egy (VIII) általános képletü vegyületet, amelynek képletében E jelentése halogénatom vagy hidroxicsoport, ciklizálnak, de ez az eljárás nem előnyös, összehasonlítva a (VII) képletű vegyület ciklizálásával. összefoglalva: valamennyi ismert, a technika állásához tartozó eljárás közös vonása az, hogy az (I) általános képletü vegyületek kellő hozamú előállítása végett vagy egy magas hőmérsékleten és nagy nyomáson végrehajtott hidrogénezést alkalmaznak, katalizátor - így például Raney-nikkel - jelenlétében, ami igen körültekintő munkát kíván, vagy más esetekben hidrogén-fluorid gázzal vagy egyéb drága pl. szilícium-organikus intermedierekkel kell dolgozni. A találmány alapját képező felismerés úgy foglalható össze, hogy az említett (I) általános képletü vegyületek magas összhozammal nyerhetők a találmány szerinti eljárással, amely új intermedierek előállításán át vezet, és amely olyan kémiai reakciólépésekből áll, amelyek nagyüzemi szinten is könynyen kivihetők, lévén az ipari méretnövelés egyszerű, problémamentes. Tehát a találmány szerinti eljárás (I) általános képletü 2-acil-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-pirazino[2,l-a]-izokinolin-4-onok előállítására vonatkozik. Az eljárás szerint egy (IX) képletü 4-acil-2,6- dioxo-piperazint valamely (X) általános képletü alkilezőszerrel reagáltatunk; a (X) általános képletben a fenetilcsoporthoz kapcsolódó X jelentése klór-, bróm-, vagy jódatom vagy valamilyen nukleofób csoport. A reakciót közömbös szerves oldószerben valamilyen bázikus, kondenzációt elősegítő reagens jelenlétében végezzük. Az így kapott (XI) képletü vegyület imidcsoporttal szomszédos karbonilcsoportjainak egyikét komplex fémhidriddel, valamilyen fémklorid-katalizátor - így például réz-(Il)-klorid, kobalt(II)-klorid, nikkel(II)-klorid, króm(III)-klorid, vas(III)-klorid, ón(II)-klorid, stroncium(II)-klorid, mangán(II)-klorid, cérium-(Il)-klorid, higany(II)-klorid - jelenlétében redukáljuk. Az így kapott (XII) képletü vegyületet végül egy erős szerves vagy ásványi savval 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten kezelve ciklizáljuk. A találmány szerint köztitermékként új, (XIII) általános képletü 4-acil-6-oxo-l-fenetil-piperazinok állíthatók elő; a (XIII) általános képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
