187836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (amino-propil)-amino-bleomicin származékok előállítására
1 .187 836 2 A (III) képletû vegyű* reak Avé?' A (III) általános R^k' ció hôtermek képletű kiinduló ka'7,a- cl6- sorr zott i anyag szama b C1° ^ Hozam • I* mersekto/\ zott idő I t (%) mennyi- órákban q .q sége, egyenértékben 51. 4-[p-(benzil-oxi)-benzil-oxi]-benzaldehid 4,0 24 40 41 10 52. p-(ciklooktil-met-oxi)-benzaldehid 4,0 48 40 33 53. 3,4,5-tri(benziloxi)-benzaldehid • 4,0 24 40 44 15 Oldószerként vizet, dimetilformamidot, acetonitrilt vagy ezek elegyét használva hasonló eredményeket kapunk. 2. példa: A) lépés: 1,0 g 3-[N,N-dietiI-N-(3-amino-propil)-amino]propil-amino-bleomicin-triklorid (réztartalmú forma) és 30 ml metanol oldatához 642 mg benzaldehidet, majd 51 mg nátrium-cián-bórhidridet adunk, és utána az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni. Az 1. példában leírt módon a reakcióelegyet sósavval kezeljük, éterrel extraháljuk és utána Amberlite® XAD-2 gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, majd az előzőkben leírt módon Amberlite® XAD-2 gyanta használatával sómentesítjük, és liofílizáljuk. így 832 mg (75%) hozammal jutunk a réztartalmú 3-[N,N-dietil-N/3 '-dibenzil-amino-(propil)-amino /-propil]-aminobleomicinhez, mely amorf kék por. B) lépés: Az A) lépésben kapott 832 mg réztartalmú terméket 17 ml desztillált vízben oldjuk, és réztartalmát az 1. példa B) lépésében megadott módon eltávolítjuk, majd vákuumban betöményítjük, és liofílizáljuk. így 739 mg (92%) hozammal kapjuk fehér, amorf por alakjában a 3-{N,N-dietil-N-[3'(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propil-aminobleomicint (ez a 37. sorszámú vegyület), mint trihidrokloridot. UV abszorpciós maximum 291 mpnél, E(l%/1 cm) = 90 desztillált vízben. ÍR színkép (hullámszám cm'1) KBr pasztillában, abszorpciós maximumok: 3425, 2975, 2925, 1640, 1550, 1520, 1490, 1450, 1400, 1320, 1260, 1190, 1140, 1100, 1060, 1020, 980, 910, 800, 740, 690. Ha a fenti módon járunk el és 1,0 g 3-{N,N-dimetil-N-[3'-/ N,N-dimetil-N-(3"-amino-propil)-amino-/-propil]amino}-propil-amino-bleomicin-tetrahidrokloridot (réztartalmú formát), mint kiinduló anyagot reagáltatunk 607 mg benzaldehiddel, a reakciókeveréket tisztítjuk, és a réztartalmat eltávolítjuk, akkor 587 mg (55%) hozammal jutunk a rézmentes, színtelen, amorf por formájában megjelenő 3-{N,N- dimetil-N-[3'-/N,N-dimetil-N-(3"-dibenzil-aminopropil)-amino/-propil]-amino}-propil-amino-bleomicin (ez a 41. sorszámú vegyület) tetrahidrokloridhoz. UV abszorpciós maximum 291 mp-nél, E(l%/1 cm) = 84 desztillált vízben. IR színkép (hullámszám cm-1) KBr pasztillában, abszorpciós maximumok: 3425, 2950, 1650, 1560, 1490, 1460, 1400,1330,1260, 1190, 1160, 1100, 1060, 1020,980, 800, 740, 600. Ha a fenti módon járunk el, azonban benzaldehid helyett 161 mg ciklooktánkarbaldehidet használunk, továbbá a reakciókeveréket ugyanúgy tisztítjuk, és a réztartalmat eltávolítjuk, akkor 539 mg (52%) hozammal kapjuk a rézmentes, színtelen, amorf, porszerű 3-{N,N-dimetil-N-[3'-/N,N-dimetil-N-(3"-ciklooktil-metil-amino-propil)-amino/propil]-amino}-propil-amino-bleomicin (ez a 42. sorszámú vegyület) tetrahidrokloridját. UV abszorpciós maximum 291 mp-nél, E(l%/1 cm) = 87 desztillált vízben. IR színkép (hullámszám cm'1) KBr pasztillában, abszorpciós maximumok: 3425, 2950, 1720, 1660, 1550, 1520, 1490, 1450, 1400, 1360, 1260, 1190, 1140, 1100, 1060, 1020, 980, 880, 800. Ha a fenti módon járunk el, és 1,0 g 3-/4'-(3"amino-propil)-piperazin-l-il/-propil-amino-bleomicin-tetrahidrokloridot (réztartalmú formában), mint kiinduló anyagot reagáltatunk 623 mg benzaldehiddel, a reakciókeveréket tisztítjuk és a réztartalmat eltávolítjuk, akkor 695 mg (65%) hozammal jutunk a rézmentes, színtelen, amorf, porszerű 3- /4'-(3"-dibenzil-amino-propil)-píperazin-l-íl/propil-amino-bleomicin (ez a 43. sorszámú vegyület) tetrahidrokloridjához. UV abszorpciós maximum 291 mp-nél, E(l%/1 cm) = 93. IR színkép (hullámszám cm”1) KBr pasztillában, abszorpciós 30 maximumok: 3425, 2950, 1660, 1560, 1520, 1500, 1460, 1260, 1190, 1140, 1100, 1060, 1030, 980, 880, 810, 740, 700. Hasonló módon készítettük a 7. táblázatban felsorolt vegyületeket. 2 J 25 35 40 3. példa 300 ml desztillált vízben 50 g 3-(amino-propil)dimetil-amint és 62 g nátrium-hidrogén-karbonátot szuszpendálunk, és hűtés és erélyes keverés közben 105 g (1,5 egyenértéksúly) benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá, majd 6 órán át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, utána tömény sósavval a pH-t 4-re állítjuk, és a benzoil-klorid feleslegét dietil- 45 éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH értékét 5 n vizes nátronlúggal 12-re állítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 91 g 3-(benzoiI-amino-propil)- 50 dimetil-amint kapunk. Ehhez a maradékhoz hozzáadjuk 118 g /I egyenértéksúly/ N-(3-bróm-propil)ftálimid és 300 ml tetrahidrofurán elegyét, s utána szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A kivált, színtelen kristályokat szűrőre gyűjtjük, tetrahidro- 55 furánnal mossuk és megszárítjuk. így 188 g (90°„) hozammal kapjuk a kvaterner ammóniumsót színtelen kristályok alakjában. E sót 1000 ml 6 n sósavban oldjuk, és ezt az oldatot 8 órán át 110 °C-on melegítve hidrolizáljuk. Lehűtés után a kivált ftál- 60 savat és benzoesavat kiszűrjük, és a szűrletet a sósav feleslegének eltávolítása céljából vákuumban szárazra pároljuk. A desztillációs maradékot desztillált vízben oldva 600 ml térfogatú Dowex1'-! Cltípusú ioncserélő gyantával töltött oszlopon vezet- 65 jük át. Az oszlopról lecsepegő folyadékot vákuum-11
